陳寶君， 童 翾， 樊海寧， 張凌凱， 李德才， 張啟明， 項燦宏

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)指發(fā)生于門靜脈主干(main portal vein,MPV)和(或)其左、右分支的血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成，是肝切除術(shù)后少見但致命的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為0.4%～9.1%。肝切除術(shù)后門靜脈血栓(post-hepatectomy portal vein thrombosis,PH-PVT)發(fā)生的危險因素眾多，發(fā)病隱匿，無特異性臨床表現(xiàn)，部分患者無任何癥狀體征，早期診斷困難，治療上缺乏明確的指南，病死率高。若不及時治療，PVT會沿著門靜脈(portal vein,PV)系統(tǒng)蔓延，導(dǎo)致門靜脈高壓、肝衰竭、腸道淤血壞死和腹腔出血等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。本文對北京清華長庚醫(yī)院于2015年2月至2021年2月收治的16例PH-PVT患者進(jìn)行分析，總結(jié)其診治經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

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一般資料 收集北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心2015年2月至2021年2月收治的16例PH-PVT患者的臨床資料，其中男7例，女9例，年齡34～74(58.44±11.29)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(22.31±2.60)kg/m。4例有吸煙史，2例有飲酒史，3例有高血壓病史，2例有糖尿病病史，5例有乙肝病史，1例有甲肝病史，1例有丙肝病史。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)4例，肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma,PHCC)8例，膽管癌1例，膽囊癌(gallbladder cancer,GBca)侵犯肝臟1例，肝內(nèi)膽管乳頭狀瘤1例，肝內(nèi)膽管結(jié)石1例。10例患者術(shù)前吲哚氰綠15 min內(nèi)滯留率(indocyanine green retention rate within 15 minutes,ICG-R15)為(9.55±10.96)%。4例患者術(shù)后病理診斷合并有乙型肝炎后肝硬化。

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納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因各種病因接受開腹肝切除術(shù)；(2)術(shù)后經(jīng)增強(qiáng)CT檢查確診PVT。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝切除術(shù)前未進(jìn)行上腹部CT檢查；(2)術(shù)前經(jīng)CT檢查證實存在PVT；(3)病歷資料不完整。

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圍手術(shù)期處理 患者術(shù)前均常規(guī)行超聲及CT檢查，均未發(fā)現(xiàn)PVT。根據(jù)腫瘤大小、位置及與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系決定采取肝切除術(shù)式。根據(jù)Makuuchi標(biāo)準(zhǔn)，最大肝切除范圍由術(shù)前ICG-R15決定，腫瘤患者期望達(dá)到R0切除。依據(jù)術(shù)中出血情況決定是否采取肝門阻斷，阻斷15 min，再灌注5 min，重復(fù)進(jìn)行。采取血管鉗夾法或聯(lián)合超聲刀離斷肝實質(zhì)。術(shù)后常規(guī)使用低分子肝素抗凝，于第1、3、5、7天常規(guī)檢查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等指標(biāo)。術(shù)后第1天常規(guī)行超聲或CT檢查。

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PH-PVT診斷及治療 患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、持續(xù)性腹水、黃疸或肝功能異常，或術(shù)后彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)PV血流障礙，即懷疑PH-PVT形成。立即行腹部增強(qiáng)CT檢查，以明確PV系統(tǒng)的血栓形成情況、血栓部位以及嚴(yán)重程度。根據(jù)PVT的位置將其分為MPV血栓和外周門靜脈(peripheral portal vein,PPV)血栓。MPV血栓定義為發(fā)生于MPV或延伸至腸系上膜靜脈(superior mesenteric vein,SMV)、脾靜脈(splenic vein,SV)的血栓；PPV血栓定義為發(fā)生于PV肝內(nèi)分支或殘端的血栓。確診PH-PVT后，立即給予肝素鈉抗凝治療。若抗凝無效，則根據(jù)患者具體情況，及時采取溶栓、手術(shù)取栓等治療。16例中，2例行左三肝切除術(shù)，4例行左半肝切除術(shù)，6例行右半肝切除術(shù)，4例行部分肝段或肝葉切除術(shù)。1例患者在肝切除同時行PV癌栓取出術(shù)，4例并行膽囊切除，3例并行胰十二指腸切除，6例并行尾狀葉切除，12例并行肝外膽管切除重建。5例術(shù)中以端端吻合重建PV。1例患者術(shù)中取左頸內(nèi)靜脈作為肝中靜脈與下腔靜脈吻合重建肝靜脈。術(shù)中8例患者行入肝血流阻斷，阻斷時間(37.47±39.44)min。術(shù)中出血量(606.25±435.84)ml，6例患者術(shù)中輸入血液制品。手術(shù)時間321～942(630.53±179.13)min，住院時間(31.38±13.66)d。16例患者術(shù)后均使用抗凝藥物(肝素鈉、低分子肝素鈣)。

2 結(jié)果

16例中除2例患者于肝切除術(shù)后第144天和第351天確診為慢性PH-PVT外，其余14例患者PH-PVT確診時間為術(shù)后第1～24天，平均為第9天。4例患者PVT形成后無任何臨床癥狀，9例出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，4例出現(xiàn)腹痛和惡心癥狀，3例出現(xiàn)腹脹、嘔血、便血和黃疸癥狀，5例最終發(fā)展為肝性腦病和肝衰竭。13例患者表現(xiàn)為術(shù)后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)逐漸下降后突然升高。PH-PVT形成后，D-二聚體明顯升高(>20 mg/L)3例，輕度升高(≤20 mg/L)13例。所有患者經(jīng)增強(qiáng)CT確診，6例患者在PH-PVT形成后行超聲檢查，3例出現(xiàn)假陰性。15例MPV血栓，其中2例合并SV血栓形成，1例合并SMV血栓形成。3例PPV血栓，其中2例為MPV血栓合并PPV血栓，1例合并PV矢狀部血栓形成。PH-PVT形成后，15例患者接受了抗凝治療，4例PV血流恢復(fù)后好轉(zhuǎn)出院，8例無效，3例死亡。手術(shù)取栓5例，2例血栓消失，3例死亡。介入溶栓4例，1例血栓消失，1例無效，2例死亡。PVT患者死因多為肝衰竭、凝血障礙和多器官功能衰竭。1例患者未接受任何干預(yù)，在確診PH-PVT 26 d后血栓自發(fā)消退。16例PH-PVT患者的診斷、治療情況見表1。

表1 16例PH-PVT患者的診斷、治療情況

病 例性別年齡(歲)病因肝切除術(shù)式診斷時間(術(shù)后天數(shù))PVT位置診斷方法治療方法預(yù)后情況1男61PHCC右半肝切除351MPVCT抗凝血栓消失2女61PHCC左半肝切除12MPV超聲/CT抗凝/溶栓/手術(shù)死亡3男64HCCS4b切除8PPVCT無血栓消失4男57HCC肝左外葉+S8v10MPVCT抗凝/溶栓死亡5女74GBca肝S4,5切除7MPVCT抗凝死亡6女64PHCC左半肝切除15MPVCT抗凝/溶栓死亡7男57HCCS7切除8MPV+PPVCT抗凝血栓減小8女60肝內(nèi)膽管結(jié)石左半肝切除144MPV超聲/CT抗凝/溶栓血栓消失9女50膽管癌右半肝切除2MPVCT抗凝/手術(shù)血栓消失10女37HCC右半肝切除5MPVCT抗凝血栓減小11女72PHCC左半肝切除24MPV超聲/CT抗凝死亡12女65PHCC右半肝切除6MPVCT抗凝血栓消失13男48PHCC右半肝切除1MPV+PPVCT抗凝/手術(shù)死亡14男62PHCC左三肝切除17MPVCT抗凝死亡15女69PHCC右半肝切除9MPV超聲/CT抗凝/手術(shù)死亡16男34肝內(nèi)膽管乳頭狀瘤左三肝切除2MPV超聲/CT抗凝/手術(shù)血栓消失

注：病例3血栓位于PV左支和PV矢狀部。病例5 MPV血栓延伸至SV和SMV。病例16 MPV血栓延伸至SV

3 討論

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文獻(xiàn)報道PH-PVT發(fā)生的危險因素包括右三肝或右半肝切除、大范圍肝切除、手術(shù)時間長、術(shù)中肝門阻斷次數(shù)多及時間長、并行PV切除重建、術(shù)后膽漏、肝硬化、尾狀葉切除、并行脾切除、并行肝外膽管切除重建、HCC、高齡(>70歲)和術(shù)前D-二聚體升高等。右三肝和右半肝切除術(shù)后PVT發(fā)生率高與術(shù)后殘肝體積小、易于滑動，導(dǎo)致PV扭曲、血流瘀滯有關(guān)，而術(shù)后PV血流速度<15 cm/s與PH-PVT形成高度相關(guān)，是PH-PVT發(fā)生的獨立危險因素。Cao等研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后PV夾角<100°、殘余肝內(nèi)PV直徑<5.77 mm是PH-PVT發(fā)生的危險因素；而Uchida等提出術(shù)后PV夾角<90°、殘余肝內(nèi)PV直徑與PV主干直徑的比值<45%是PH-PVT發(fā)生的危險因素。這兩位學(xué)者的研究解釋了術(shù)后PV扭曲導(dǎo)致PVT發(fā)生的機(jī)制，但由于研究納入PH-PVT病例數(shù)較少，仍無法得出一致的結(jié)論。本研究的16例患者均合并有PH-PVT發(fā)生的高危因素，包括12例大范圍肝切除，8例術(shù)中肝門阻斷，6例右三肝或右半肝切除，12例肝外膽管切除重建，5例PV重建，6例并行尾狀葉切除，4例肝硬化。

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PH-PVT的平均發(fā)生時間是在術(shù)后的第7天，無特異性癥狀或體征，主要由腹部增強(qiáng)CT確診。Kuboki等發(fā)現(xiàn)無癥狀PH-PVT患者的比例達(dá)20%，有約80%患者可出現(xiàn)發(fā)熱，60%出現(xiàn)腹脹、腹痛等癥狀；血生化指標(biāo)以ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)短時間內(nèi)急劇升高(占44%)為主要表現(xiàn)，同時多伴有D-二聚體和膽紅素升高(分別占88%和28%)；部分患者出現(xiàn)肝衰竭(占32%)，甚至死亡(占8%)。本研究除2例患者于肝切除術(shù)后第144天和第351天確診為慢性PH-PVT外，其余14例患者PH-PVT確診時間為術(shù)后第1～24天，平均為第9天。13例患者的肝功能在術(shù)后逐漸恢復(fù)過程中突然惡化，同時伴有不同程度的發(fā)熱、腹痛和腹脹，患者術(shù)后D-二聚體均升高，這與文獻(xiàn)報道基本一致。本研究納入的PH-PVT患者均由增強(qiáng)CT確診，而超聲的假陰性率達(dá)50%。因此，肝切除術(shù)后患者肝功能好轉(zhuǎn)過程中若突然急劇惡化，伴或不伴發(fā)熱、腹痛、腹脹等癥狀，應(yīng)高度懷疑PH-PVT形成，尤其是對于有PH-PVT危險因素的患者，即使超聲檢查PVT陰性，也應(yīng)行增強(qiáng)CT檢查，以免漏診。

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PH-PVT患者抗凝治療的再通率為24%～81%，對于無明顯抗凝禁忌的患者，確診PH-PVT后應(yīng)立即開始抗凝?？鼓龝r間一般至少達(dá)3個月，而對于有血栓形成遺傳傾向的患者，抗凝時間至少需達(dá)6個月甚至終身抗凝。當(dāng)患者有抗凝禁忌或抗凝無效時，可考慮溶栓治療，溶栓有效率可達(dá)75%～100%，72 h內(nèi)溶栓，效果較好。Kuboki等發(fā)現(xiàn)手術(shù)取栓對肝切除術(shù)后5 d內(nèi)發(fā)生的新鮮血栓效果較好，對6 d以后發(fā)生的血栓效果較差。Miyazaki等同樣證實肝切除術(shù)后早期手術(shù)(≤3 d)比晚期手術(shù)(>5 d)能更有效地恢復(fù)PV血流。本研究中15例患者接受了抗凝治療，并且在抗凝無效的情況下，早期進(jìn)行了手術(shù)取栓和溶栓，但病死率仍高達(dá)50%，提示對于PH-PVT的治療有待進(jìn)一步的研究和規(guī)范。筆者的經(jīng)驗是，對于早期PH-PVT和PV重度阻塞的患者，應(yīng)立即手術(shù)取栓，結(jié)合抗凝和溶栓治療；而對于晚期PH-PVT和PV輕度阻塞的患者，手術(shù)效果不佳，可采用抗凝等治療。

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目前尚無明確的PH-PVT預(yù)測方法。Sarin等提出了術(shù)后PVT發(fā)生的危險程度評分系統(tǒng)。Han等提出以肝切除術(shù)后第1天血清凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(thrombin-antithrombin Ⅲ complex,TAT)和第3天D-二聚體水平分別達(dá)術(shù)前的5.73倍和7.22倍以上時作為PVT發(fā)生的風(fēng)險指標(biāo)。Matsui等發(fā)現(xiàn)檢測血清可溶性糖蛋白Ⅵ(soluble form of glycoprotein Ⅵ,sGPVI)/血小板比值，以及血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)、vWF前導(dǎo)肽(vWF propeptide,vWFpp)水平，可預(yù)測PH-PVT。但這些預(yù)測方法尚需要大樣本量的前瞻性研究加以證實。Yamashita等發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后應(yīng)用低分子肝素可預(yù)防PVT形成，且不增加出血風(fēng)險。而Vivarelli等研究卻發(fā)現(xiàn)抗凝對預(yù)防PH-PVT發(fā)生并無統(tǒng)計學(xué)意義。也有研究提出術(shù)中將冗長的PV后壁與下腔靜脈前壁縫合，以減輕PV的扭曲，結(jié)果雖降低了PH-PVT發(fā)生率，但未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義。Mori等認(rèn)為腹腔鏡肝切除PH-PVT發(fā)生率高可能與止凝血器械對PV壁的熱損傷有關(guān)，經(jīng)改用短時間的軟凝系統(tǒng)進(jìn)行止血后，PH-PVT發(fā)生率由3.4%下降到1.9%。由于尚無針對PH-PVT的預(yù)測和預(yù)防方法，本研究團(tuán)隊的經(jīng)驗是，對有上述PH-PVT形成危險因素的患者，術(shù)后每日行床旁超聲檢查，術(shù)后第7天常規(guī)行CT檢查以篩查PVT，而不是出現(xiàn)肝功能異常的臨床表現(xiàn)后才進(jìn)行CT檢查。

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本研究是單中心的回顧性描述性研究，病例數(shù)少，且未設(shè)置對照組以探討PH-PVT發(fā)生的危險因素，有其不足之處，需要未來更多的多中心大樣本研究成果，以規(guī)范PH-PVT的臨床診療。PH-PVT的預(yù)后差異較大，其取決于患者的基礎(chǔ)疾病、PVT的部位和嚴(yán)重程度、PVT從發(fā)生到確診及進(jìn)行治療的時間及采取何種治療措施。早發(fā)現(xiàn)、早治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。