盧姍，李立，王聲祥，盧丹丹，潘丹，豆妮娜（河北中石油中心醫(yī)院藥學(xué)部，河北 廊坊 065000）

1 臨床資料

患者女，55 歲，因發(fā)現(xiàn)血糖升高15年，血糖控制不佳4 個(gè)月，于2020年12月29日入院。患者以糖尿病性酮癥起病，兩年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢麻木感及針刺感，加重半年，1年前因間斷多尿多飲多食入院，出院后規(guī)律應(yīng)用門冬胰島素注射液30，4 IU ih bid 降糖治療，偶測(cè)空腹血糖6 ～7 mmol·L，餐后2 h 血糖10 mmol·L，無心慌、手抖、大汗癥狀。間斷使用利拉魯肽注射液、硝苯地平控釋片、纈沙坦膠囊、瑞舒伐他汀鈣片等藥物降糖、降壓、抗動(dòng)脈硬化和調(diào)脂。4 個(gè)月前偶測(cè)空腹血糖11 mmol·L，餐后2 h 血糖16 mmol·L，為求進(jìn)一步診治入院。既往史：2 型糖尿病，糖尿病性周圍神經(jīng)病變，糖尿病性腎病G1A2 期，動(dòng)脈粥樣硬化（頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈），高血壓，高脂血癥，甲狀腺結(jié)節(jié)，雙眼白內(nèi)障，腹型肥胖；無藥物、食物過敏史。

入院查體：體溫 36.9℃，脈搏90 次·min，呼吸18 次·min，血壓 174/102 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）27.5 kg·m，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：糖化血紅蛋白9.2%↑，肌酐（酶法）58.0 μmol·L， 尿蛋白/尿肌酐2.34 g·g↑，尿微量白蛋白/尿肌酐 1945.01 mg·g↑，24 h 尿蛋白總量1.96 g ↑，24 h 尿微量白蛋白總量1638.13 mg ↑，估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）94 mL/（min·1.73 m）。診斷：2 型糖尿病，糖尿病性腎病，高血壓，腹型肥胖。給予甘精胰島素注射液22 IU ih qd、賴脯胰島素注射液8 IU ih tid 和利拉魯肽注射液1.2 mg ih qd 聯(lián)合降血糖治療，纈沙坦氨氯地平（80 mg/5 mg）1片po qd 降血壓（12月31日停用）。患者尿蛋白量較大，囑患者優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，入院第2日給予達(dá)格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，批號(hào)：2009156，規(guī)格：10 mg）10 mg po qd 聯(lián)合上述方案降血糖治療。2021年1月3日患者出現(xiàn)周身水腫，查肌酐121.6 μmol·L↑，尿蛋白/尿肌酐1.21 g·g↑，尿微量白蛋白/尿肌酐991.13 mg·g↑，eGFR 51.64 mL/（min·1.73 m）↓?；颊哐◆仙?，考慮可能由纈沙坦氨氯地平與達(dá)格列凈聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致腎臟灌注下降所致，當(dāng)日停用達(dá)格列凈，觀察血肌酐變化，給予百令膠囊2 g po tid 進(jìn)行保腎治療。降糖方案將賴脯胰島素注射液用量上調(diào)至10 IU ih tid，其余未變。1月5日患者自覺劍突下疼痛，伴喘憋，不能平臥，查心梗四項(xiàng)，其中氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）3457.000 pg·mL↑，考慮患者存在多個(gè)冠心病危險(xiǎn)因素，擇期行冠脈造影（后因心功能恢復(fù)正常，未做冠脈造影，未使用造影劑），口服阿司匹林100 mg qd；氟伐他汀鈉緩釋片80 mg qd；單硝酸異山梨酯片20 mg bid。1月6日患者胸悶癥狀較前好轉(zhuǎn)，仍有雙下肢水腫，結(jié)合患者目前腎功能異常，肌酐水平較高，不能排除外入量不足，但患者目前NT-proBNP 較高，交代患者稍加大飲水量，觀察有無胸悶、心悸癥狀。同時(shí)患者近兩日偶有流涎，查頭顱DWI 提示右側(cè)腦室旁多發(fā)斑片樣新發(fā)腦梗死，診斷：右側(cè)腦室旁多發(fā)新發(fā)腦梗死，轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科，加服硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd 抗血小板聚集治療。1月7日復(fù)查肌酐102.4 μmol·L↑，eGFR 61 mL/（min·1.73 m）↓，查腎損傷三項(xiàng)，尿-

N

-乙酰-

β

-

D

-氨基葡萄糖苷和尿

α

微球蛋白均在正常范圍內(nèi)，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白2.26 mg·dL↑，查雙腎動(dòng)脈彩超，結(jié)果提示雙腎動(dòng)脈阻力指數(shù)增高，診斷為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），但患者水腫較前明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予百令膠囊2 g po tid 保腎治療。1月13日復(fù)查NT-proBNP 245.000 pg·mL，肌酐62.5 μmol·L，eGFR 100 mL/（min·1.73 m），患者心、腎功能較前明顯好轉(zhuǎn)，且已無水腫，于1月17日停用百令膠囊，并再次應(yīng)用纈沙坦氨氯地平（80 mg/5 mg）1 片po qd降壓，但未服用達(dá)格列凈，后未再出現(xiàn)水腫和腎功能異常。治療期間除停用達(dá)格列凈和纈沙坦氨氯地平，以及上調(diào)賴脯胰島素用量外，其他藥品治療方案未變。

2 討論

該患者在使用達(dá)格列凈4 d 后出現(xiàn)周身水腫，血肌酐上升，停藥后腎功能慢慢恢復(fù)正常，水腫消失，未再出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。根據(jù)Naranjo 法評(píng)價(jià)，達(dá)格列凈總分值6 分（達(dá)格列凈說明書已載有AKI 不良反應(yīng)，1 分；AKI 在使用達(dá)格列凈后發(fā)生，2 分；AKI 在停用達(dá)格列凈后緩解，1 分；無其他原因能單獨(dú)引起AKI，2 分），關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。同時(shí)對(duì)出現(xiàn)AKI 前使用的所有藥物進(jìn)行評(píng)分，得分均≤0 分，關(guān)聯(lián)性為“可疑”（患者既往和腎功能恢復(fù)正常后再次應(yīng)用纈沙坦氨氯地平均未出現(xiàn)過腎功能損傷，且既往使用過甘精胰島素，從未出現(xiàn)過水腫，本次治療一直未停用甘精胰島素，水腫消失，因此不考慮纈沙坦引起AKI 和甘精胰島素引起水腫）。

達(dá)格列凈主要通過抑制腎近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，加速葡萄糖在尿液中的排泄而降糖。其主要不良反應(yīng)包括低血壓、低血糖（多見與胰島素聯(lián)合使用時(shí)）、腎功能損傷、泌尿生殖系統(tǒng)感染和膀胱癌等。本病例是本院在收集藥物不良反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的達(dá)格列凈導(dǎo)致的AKI。然而目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的都是達(dá)格列凈對(duì)腎臟的保護(hù)作用，其主要機(jī)制為通過阻斷腎近曲小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，增加鈉向致密斑的輸送，而影響傳入小動(dòng)脈的張力，減少腎臟血流量和超濾過。也有研究指出重吸收會(huì)消耗能量和氧氣，與之相對(duì)應(yīng)的外轉(zhuǎn)運(yùn)也是消耗Na-K-ATP 酶和氧氣的過程，達(dá)格列凈抑制重吸收，降低了對(duì)能量和氧氣的過度需求，減少了腎臟的損傷。還有研究指出達(dá)格列凈可以減少高糖及其誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-

β

和促炎癥細(xì)胞因子等的腎毒性，可以通過促進(jìn)尿酸排泄、改善低鎂、降低血壓、減輕體重、提高HIF1 的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。

對(duì)于達(dá)格列凈影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)以及腎小管的反饋可減少腎小球的超濾，這對(duì)于腎功能是有益的，但如果血容量過度不足，可能會(huì)增加對(duì)腎小管的缺血性損傷。查閱文獻(xiàn)對(duì)于達(dá)格列凈引起AKI 的報(bào)道并不多見，可能的病理生理機(jī)制有如下幾個(gè)方面：① 達(dá)格列凈誘導(dǎo)葡萄糖滲透性利尿，導(dǎo)致血容量減少，血壓降低，腎小球壓力過度下降，從而引起AKI；② 腎近曲小管葡萄糖-尿酸交換增加形成晶體，損傷腎小管；③ 腎小管中高濃度葡萄糖改變果糖的代謝，通過增加氧化應(yīng)激和炎癥分子的釋放造成局部細(xì)胞毒性和小管損傷；④ 腎小管-腎小球反饋使傳入小動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致腎小球后灌注減少，引起可逆性肌酐升高及eGFR 的下降，增加對(duì)腎小管的缺血損傷；⑤ 可能加劇腎髓質(zhì)缺氧（KMH）的損傷而誘導(dǎo)AKI，尤其在聯(lián)合應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時(shí)，更易引起KMH。達(dá)格列凈說明書中也指出在開始治療前，需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者AKI 的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭和合并用藥[利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抵抗劑（ARB）、NSAIDs 類藥物]。

綜合分析本例患者，雖然在使用達(dá)格列凈前沒有達(dá)到中度腎功能不全，但尿白蛋白含量并不低，很可能對(duì)達(dá)格列凈的使用產(chǎn)生一定的影響，臨床醫(yī)師在使用達(dá)格列凈前應(yīng)充分評(píng)估患者的腎功能情況，再應(yīng)用達(dá)格列凈。另外有研究指出，在2 型糖尿病患者治療初期會(huì)出現(xiàn)eGFR 下降，之后會(huì)逐漸回到基線。此例患者在發(fā)現(xiàn)腎功能損傷后立刻停用藥物，也不排除患者只是因治療初期產(chǎn)生的肌酐升高和eGFR 下降，隨著治療的繼續(xù)，腎功能會(huì)有所恢復(fù)。除此之外，纈沙坦可以擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，在使用達(dá)格列凈時(shí)聯(lián)合纈沙坦可能會(huì)放大對(duì)有效血容量和腎小球壓力的作用，使腎小球壓力過度下降而引起腎損傷。該患者初期聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物，可能會(huì)導(dǎo)致AKI 的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，達(dá)格列凈和纈沙坦同時(shí)使用前一定要根據(jù)患者的實(shí)際情況評(píng)估可能會(huì)出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，如非必要，盡量不聯(lián)用這兩種藥物。

綜上所述，由于多種機(jī)制作用，達(dá)格列凈對(duì)腎功能的影響是雙向的，在使用前要充分評(píng)估患者的腎功能[一般eGFR 低于45 mL/（min·1.73 m）不建議使用]，如聯(lián)合用藥，需嚴(yán)密觀察患者的臨床癥狀，定期監(jiān)測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，一旦發(fā)生腎功能損傷，應(yīng)積極救治，并根據(jù)患者實(shí)際情況決定是否繼續(xù)應(yīng)用，如反復(fù)出現(xiàn)AKI，則建議避免再次使用。