盧姍,李立,王聲祥,盧丹丹,潘丹,豆妮娜(河北中石油中心醫(yī)院藥學(xué)部,河北 廊坊 065000)
患者女,55 歲,因發(fā)現(xiàn)血糖升高15年,血糖控制不佳4 個(gè)月,于2020年12月29日入院。患者以糖尿病性酮癥起病,兩年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢麻木感及針刺感,加重半年,1年前因間斷多尿多飲多食入院,出院后規(guī)律應(yīng)用門冬胰島素注射液30,4 IU ih bid 降糖治療,偶測(cè)空腹血糖6 ~7 mmol·L,餐后2 h 血糖10 mmol·L,無心慌、手抖、大汗癥狀。間斷使用利拉魯肽注射液、硝苯地平控釋片、纈沙坦膠囊、瑞舒伐他汀鈣片等藥物降糖、降壓、抗動(dòng)脈硬化和調(diào)脂。4 個(gè)月前偶測(cè)空腹血糖11 mmol·L,餐后2 h 血糖16 mmol·L,為求進(jìn)一步診治入院。既往史:2 型糖尿病,糖尿病性周圍神經(jīng)病變,糖尿病性腎病G1A2 期,動(dòng)脈粥樣硬化(頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈),高血壓,高脂血癥,甲狀腺結(jié)節(jié),雙眼白內(nèi)障,腹型肥胖;無藥物、食物過敏史。
入院查體:體溫 36.9℃,脈搏90 次·min,呼吸18 次·min,血壓 174/102 mmHg(1 mmHg =133.2 Pa),體質(zhì)量指數(shù)(BMI)27.5 kg·m,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音,雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查:糖化血紅蛋白9.2%↑,肌酐(酶法)58.0 μmol·L, 尿蛋白/尿肌酐2.34 g·g↑,尿微量白蛋白/尿肌酐 1945.01 mg·g↑,24 h 尿蛋白總量1.96 g ↑,24 h 尿微量白蛋白總量1638.13 mg ↑,估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)94 mL/(min·1.73 m)。診斷:2 型糖尿病,糖尿病性腎病,高血壓,腹型肥胖。給予甘精胰島素注射液22 IU ih qd、賴脯胰島素注射液8 IU ih tid 和利拉魯肽注射液1.2 mg ih qd 聯(lián)合降血糖治療,纈沙坦氨氯地平(80 mg/5 mg)1片po qd 降血壓(12月31日停用)。患者尿蛋白量較大,囑患者優(yōu)質(zhì)蛋白飲食,入院第2日給予達(dá)格列凈片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,批號(hào):2009156,規(guī)格:10 mg)10 mg po qd 聯(lián)合上述方案降血糖治療。2021年1月3日患者出現(xiàn)周身水腫,查肌酐121.6 μmol·L↑,尿蛋白/尿肌酐1.21 g·g↑,尿微量白蛋白/尿肌酐991.13 mg·g↑,eGFR 51.64 mL/(min·1.73 m)↓?;颊哐◆仙?,考慮可能由纈沙坦氨氯地平與達(dá)格列凈聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致腎臟灌注下降所致,當(dāng)日停用達(dá)格列凈,觀察血肌酐變化,給予百令膠囊2 g po tid 進(jìn)行保腎治療。降糖方案將賴脯胰島素注射液用量上調(diào)至10 IU ih tid,其余未變。1月5日患者自覺劍突下疼痛,伴喘憋,不能平臥,查心梗四項(xiàng),其中氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)3457.000 pg·mL↑,考慮患者存在多個(gè)冠心病危險(xiǎn)因素,擇期行冠脈造影(后因心功能恢復(fù)正常,未做冠脈造影,未使用造影劑),口服阿司匹林100 mg qd;氟伐他汀鈉緩釋片80 mg qd;單硝酸異山梨酯片20 mg bid。1月6日患者胸悶癥狀較前好轉(zhuǎn),仍有雙下肢水腫,結(jié)合患者目前腎功能異常,肌酐水平較高,不能排除外入量不足,但患者目前NT-proBNP 較高,交代患者稍加大飲水量,觀察有無胸悶、心悸癥狀。同時(shí)患者近兩日偶有流涎,查頭顱DWI 提示右側(cè)腦室旁多發(fā)斑片樣新發(fā)腦梗死,診斷:右側(cè)腦室旁多發(fā)新發(fā)腦梗死,轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科,加服硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd 抗血小板聚集治療。1月7日復(fù)查肌酐102.4 μmol·L↑,eGFR 61 mL/(min·1.73 m)↓,查腎損傷三項(xiàng),尿-N
-乙酰-β
-D
-氨基葡萄糖苷和尿α
微球蛋白均在正常范圍內(nèi),尿轉(zhuǎn)鐵蛋白2.26 mg·dL↑,查雙腎動(dòng)脈彩超,結(jié)果提示雙腎動(dòng)脈阻力指數(shù)增高,診斷為急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),但患者水腫較前明顯好轉(zhuǎn),繼續(xù)予百令膠囊2 g po tid 保腎治療。1月13日復(fù)查NT-proBNP 245.000 pg·mL,肌酐62.5 μmol·L,eGFR 100 mL/(min·1.73 m),患者心、腎功能較前明顯好轉(zhuǎn),且已無水腫,于1月17日停用百令膠囊,并再次應(yīng)用纈沙坦氨氯地平(80 mg/5 mg)1 片po qd降壓,但未服用達(dá)格列凈,后未再出現(xiàn)水腫和腎功能異常。治療期間除停用達(dá)格列凈和纈沙坦氨氯地平,以及上調(diào)賴脯胰島素用量外,其他藥品治療方案未變。該患者在使用達(dá)格列凈4 d 后出現(xiàn)周身水腫,血肌酐上升,停藥后腎功能慢慢恢復(fù)正常,水腫消失,未再出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。根據(jù)Naranjo 法評(píng)價(jià),達(dá)格列凈總分值6 分(達(dá)格列凈說明書已載有AKI 不良反應(yīng),1 分;AKI 在使用達(dá)格列凈后發(fā)生,2 分;AKI 在停用達(dá)格列凈后緩解,1 分;無其他原因能單獨(dú)引起AKI,2 分),關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。同時(shí)對(duì)出現(xiàn)AKI 前使用的所有藥物進(jìn)行評(píng)分,得分均≤0 分,關(guān)聯(lián)性為“可疑”(患者既往和腎功能恢復(fù)正常后再次應(yīng)用纈沙坦氨氯地平均未出現(xiàn)過腎功能損傷,且既往使用過甘精胰島素,從未出現(xiàn)過水腫,本次治療一直未停用甘精胰島素,水腫消失,因此不考慮纈沙坦引起AKI 和甘精胰島素引起水腫)。
達(dá)格列凈主要通過抑制腎近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收,加速葡萄糖在尿液中的排泄而降糖。其主要不良反應(yīng)包括低血壓、低血糖(多見與胰島素聯(lián)合使用時(shí))、腎功能損傷、泌尿生殖系統(tǒng)感染和膀胱癌等。本病例是本院在收集藥物不良反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的達(dá)格列凈導(dǎo)致的AKI。然而目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的都是達(dá)格列凈對(duì)腎臟的保護(hù)作用,其主要機(jī)制為通過阻斷腎近曲小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收,增加鈉向致密斑的輸送,而影響傳入小動(dòng)脈的張力,減少腎臟血流量和超濾過。也有研究指出重吸收會(huì)消耗能量和氧氣,與之相對(duì)應(yīng)的外轉(zhuǎn)運(yùn)也是消耗Na-K-ATP 酶和氧氣的過程,達(dá)格列凈抑制重吸收,降低了對(duì)能量和氧氣的過度需求,減少了腎臟的損傷。還有研究指出達(dá)格列凈可以減少高糖及其誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β
和促炎癥細(xì)胞因子等的腎毒性,可以通過促進(jìn)尿酸排泄、改善低鎂、降低血壓、減輕體重、提高HIF1 的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。對(duì)于達(dá)格列凈影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)以及腎小管的反饋可減少腎小球的超濾,這對(duì)于腎功能是有益的,但如果血容量過度不足,可能會(huì)增加對(duì)腎小管的缺血性損傷。查閱文獻(xiàn)對(duì)于達(dá)格列凈引起AKI 的報(bào)道并不多見,可能的病理生理機(jī)制有如下幾個(gè)方面:① 達(dá)格列凈誘導(dǎo)葡萄糖滲透性利尿,導(dǎo)致血容量減少,血壓降低,腎小球壓力過度下降,從而引起AKI;② 腎近曲小管葡萄糖-尿酸交換增加形成晶體,損傷腎小管;③ 腎小管中高濃度葡萄糖改變果糖的代謝,通過增加氧化應(yīng)激和炎癥分子的釋放造成局部細(xì)胞毒性和小管損傷;④ 腎小管-腎小球反饋使傳入小動(dòng)脈收縮,導(dǎo)致腎小球后灌注減少,引起可逆性肌酐升高及eGFR 的下降,增加對(duì)腎小管的缺血損傷;⑤ 可能加劇腎髓質(zhì)缺氧(KMH)的損傷而誘導(dǎo)AKI,尤其在聯(lián)合應(yīng)用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí),更易引起KMH。達(dá)格列凈說明書中也指出在開始治療前,需考慮是否存在可能導(dǎo)致患者AKI 的因素,包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭和合并用藥[利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體抵抗劑(ARB)、NSAIDs 類藥物]。
綜合分析本例患者,雖然在使用達(dá)格列凈前沒有達(dá)到中度腎功能不全,但尿白蛋白含量并不低,很可能對(duì)達(dá)格列凈的使用產(chǎn)生一定的影響,臨床醫(yī)師在使用達(dá)格列凈前應(yīng)充分評(píng)估患者的腎功能情況,再應(yīng)用達(dá)格列凈。另外有研究指出,在2 型糖尿病患者治療初期會(huì)出現(xiàn)eGFR 下降,之后會(huì)逐漸回到基線。此例患者在發(fā)現(xiàn)腎功能損傷后立刻停用藥物,也不排除患者只是因治療初期產(chǎn)生的肌酐升高和eGFR 下降,隨著治療的繼續(xù),腎功能會(huì)有所恢復(fù)。除此之外,纈沙坦可以擴(kuò)張出球小動(dòng)脈,在使用達(dá)格列凈時(shí)聯(lián)合纈沙坦可能會(huì)放大對(duì)有效血容量和腎小球壓力的作用,使腎小球壓力過度下降而引起腎損傷。該患者初期聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物,可能會(huì)導(dǎo)致AKI 的風(fēng)險(xiǎn)增加,因此,達(dá)格列凈和纈沙坦同時(shí)使用前一定要根據(jù)患者的實(shí)際情況評(píng)估可能會(huì)出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn),如非必要,盡量不聯(lián)用這兩種藥物。
綜上所述,由于多種機(jī)制作用,達(dá)格列凈對(duì)腎功能的影響是雙向的,在使用前要充分評(píng)估患者的腎功能[一般eGFR 低于45 mL/(min·1.73 m)不建議使用],如聯(lián)合用藥,需嚴(yán)密觀察患者的臨床癥狀,定期監(jiān)測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),一旦發(fā)生腎功能損傷,應(yīng)積極救治,并根據(jù)患者實(shí)際情況決定是否繼續(xù)應(yīng)用,如反復(fù)出現(xiàn)AKI,則建議避免再次使用。