楊學斌，劉媛媛，王新，冀召帥，艾超（清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院，清華大學臨床醫(yī)學院，北京 102218）

特瑞普利單抗是我國第一個自主研發(fā)的抗程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，于2018年12月17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，之后也推薦用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療，以及含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期尿路上皮癌患者的治療。

大量臨床試驗結(jié)果顯示，特瑞普利單抗在治療多種惡性腫瘤方面顯著療效且安全性及耐受性較好，一項特瑞普利單抗在中國人群進行Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果顯示，其ADR 發(fā)生率為86.1%，主要表現(xiàn)為疲勞、皮疹、肝功能異常等，3 級以上治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為38.9%，致死性ADR 發(fā)生率為0.8%。本文擬針對特瑞普利ADR 個案報道進行歸納整理，總結(jié)分析其發(fā)生特點，以期為臨床用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普中以“特瑞普利單抗”“不良反應(yīng)”“例”為檢索詞，在外文數(shù)據(jù)庫PubMed、ScienceDirect、Embase 中以“toripalimab”“adverse reaction”“case”分別進行檢索，檢索時間從建庫至2021年8月，收集特瑞普利單抗相關(guān)的ADR 的病例報告類文獻。剔除綜述性文獻、重復(fù)文獻及病例記載不完整的文獻，納入國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻記載相關(guān)信息完整的個案報道文獻。

1.2 方法

對納入的文獻進行分析整理，記錄患者的性別、年齡、用藥原因、用法用量、ADR 臨床表現(xiàn)、ADR 名稱、ADR 發(fā)生時間、處置與治療和轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評價等有效信息。

2 結(jié)果

共收集到符合標準的文獻14 篇，涉及病例16 例，具體的臨床資料見表1。

2.1 患者性別與分布

檢索到符合標準的16 例報道均來自中國，其中男性7 例（占43.8%），女性9 例（占56.2%），男女比例為1∶1.3，年齡在36 ～82 歲，平均年齡為（56.56±13.74）歲，其中40 歲以上患者占比最多（占87.5%）。

2.2 用藥原因情況

16 例病例中，惡性黑色素瘤5 例，肺癌3 例，尿路上皮癌3 例，其余為直腸癌、間葉源性肉瘤、梭形細胞肉瘤、胸腺癌、宮頸癌各1 例。

2.3 用法用量及合并用藥

16 例患者均為靜脈用藥，其中12 例用藥劑量為240 mg/次，每個化療周期給藥一次；2 例用藥劑量為3 mg/（kg·次）；1 例為100 mg/次；1例未知。在16例病例中，10例有合并用藥記錄，合并用藥為化療藥物及其他免疫治療藥物。

2.4 累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

特瑞普利單抗所致的ADR 累及心臟功能的有6 例，以心肌炎、房室傳導阻滯為主，具體的臨床表現(xiàn)為乏力、胸悶、氣短、心率下降、心功能指標異常等；影響甲狀腺及垂體功能的有4 例，具體表現(xiàn)為Graves 病、甲狀腺功能亢進或減退、垂體炎；累及皮膚系統(tǒng)的有4 例，表現(xiàn)為大皰性皮膚反應(yīng)以及皮疹等；累及肌肉功能的有3 例，表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無力、呼吸及吞咽困難等；對腎功能有影響的1 例，以血肌酐（Scr）顯著升高，腎小球濾過率（eGFR）迅速下降為主要表現(xiàn)；影響?zhàn)つそM織的1 例，以口腔黏膜和頰黏膜疼痛、潰爛、苔蘚樣病變?yōu)橹鳌?/p>

2.5 ADR 發(fā)生時間及分級

在16 例病例中，ADR 發(fā)生時間最短的為首次用藥18 d（1 個用藥周期結(jié)束），最長為2年后，ADR 主要發(fā)生時間為2 個用藥周期后，共7 例。根據(jù)中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南中不良反應(yīng)分級標準，16 例病例中，屬于G2 級為10 例，G3 級2 例，G4 級4 例。

2.6 ADR 治療與轉(zhuǎn)歸

16 例病例報道中，14 例在經(jīng)過停藥、對癥及支持治療后好轉(zhuǎn)（其中1 例截止到病例報道為止，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但植入心臟起搏器仍提示三度房室傳導阻滯），1 例最后因皮膚感染導致敗血癥最終死亡，1 例在出現(xiàn)ADR 后給予對癥治療后甲狀腺功能維持正常，未停藥。

2.7 ADR 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心所采用的關(guān)聯(lián)性評價方法對16 例文獻進行再評價，判定結(jié)果如下：2 例為肯定，9 例為很可能，5 例為可能。

3 討論

3.1 ADR 發(fā)生與患者性別、年齡的關(guān)系

本文收集到的病例用藥原因涉及多種惡性腫瘤，這與特瑞普利單抗在多種惡性腫瘤的治療中表現(xiàn)出良好的治療效果一致，其中女性多于男性，可能是女性對于特瑞普利更為敏感，但由于本文收集的病例數(shù)有限，還需要更多的樣本解釋說明。年齡分布以40 歲以上患者最多，占比為85.7%，這與我國惡性腫瘤隨年齡變化的趨勢相似，即發(fā)病率在40 歲以上人群中顯著增加，因此對于臨床中40 歲以上的女性使用特瑞普利單抗應(yīng)該給予特別關(guān)注。

3.2 ADR 發(fā)生與時間的關(guān)系

特瑞普利單抗的一般給藥方案為每個化療周期單獨或者聯(lián)合其他抗腫瘤藥物給藥一次，14 或21 d 為一個化療周期，由表1 可知，ADR 多發(fā)生在2 個用藥周期后，早于文獻中報道的免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)大多數(shù)ADR 發(fā)生時間為3 ～6個月。個別ADR 發(fā)生在用藥后的1年或者2年，提示臨床隨著特瑞普利單抗用藥時間的延長，應(yīng)該加強對ADR 的關(guān)注。

表1 特瑞普利單抗不良反應(yīng)的患者情況
Tab 1 Patients data of ADR induced by toripalimab

序號性別年齡/歲用藥原因用藥劑量ADR 臨床表現(xiàn)ADR 發(fā)生時間ADR 名稱處置及治療轉(zhuǎn)歸1[8] 女82 左肺腺癌 240 mg/次乏力、髖部、下肢放射性疼痛、雙下肢輕度水腫、下肢肌力4 ＋級、肌酶指標異常升高首次用藥47 d（2 個用藥周期后）心肌炎、肌炎停藥、激素以及對癥治療好轉(zhuǎn)2[9] 女72 惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移240 mg/次左眼瞼下垂、胸悶伴活動后乏力、心率下降、心功能異常、肝功能異常首次用藥28 d（2 個用藥周期后）三度房室傳導阻滯停藥、保肝、植入心臟起博器好轉(zhuǎn)3[9] 男54 腎盂尿路上皮癌轉(zhuǎn)移240 mg/次先出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼水腫、下垂、后突發(fā)胸悶、氣短伴全身乏力、疼痛、心功能受損、多臟器受損首次用藥18 d（2 個用藥周期后）三度房室傳導阻滯停藥、植入臨時起搏器、激素沖擊治療，保肝、保腎治療好轉(zhuǎn)4[10] 男52 肛管惡性黑色素瘤240 mg/次2 型高血壓、心悸、胸悶、食欲增加、面頸部多汗，手抖、甲狀腺腫大、心率增快、甲狀腺功能檢查異常首次用藥24 d（2 個用藥周期后）Graves 病停藥、激素、Graves對癥治療好轉(zhuǎn)5[11] 男44 直腸癌240 mg/次甲狀腺功能檢查異常首次用藥2 個月（4個用藥周期后）甲狀腺功能減退補充甲狀腺激素治療好轉(zhuǎn)6[12] 女70 間葉源性肉瘤100 mg/次急性腎損傷Scr 顯著升高，eGFR迅速下降首次用藥162 d（8 個用藥周期后）腎損傷停藥、激素治療好轉(zhuǎn)7[13] 男54 腎盂尿路上皮癌240 mg/次先后出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼水腫、下垂、胸悶、氣短、心功能異常首次用藥30 d 后（2個用藥周期后）心肌炎停藥、呼吸機、吸氧、激素、保肝、抑酸等治療好轉(zhuǎn)8[14] 男60 肺腺癌200 mg/次先出現(xiàn)甲狀腺功能亢進后出現(xiàn)甲狀腺功能減退首次用藥30 d 后（2個用藥周期后）甲狀腺功能異常停藥、甲狀腺抑制或補充對癥治療好轉(zhuǎn)9[15] 女48 小細胞肺癌240 mg/次乏力、惡心、嘔吐、反復(fù)發(fā)熱、腎上腺皮質(zhì)激素異常、尿崩癥首次用藥86 d 后（5個用藥周期后）垂體炎停藥、激素治療好轉(zhuǎn)10[16] 女63 惡性黑色素瘤3 mg/（kg·次）皮膚出現(xiàn)廣泛性紅斑、丘疹，后逐漸發(fā)展為水皰、大皰，瘙癢，上顎、頰黏膜糜爛、淺潰瘍首次用藥1年后大皰性類天皰瘡?fù)Ｋ?、抗菌藥物、口服激素、外用激素乳膏治療好轉(zhuǎn)11[16] 女36 惡性黑色素瘤3 mg/（kg·次）皮膚出現(xiàn)紅斑、水皰，后至全身，瘙癢，軀干、四肢廣泛浮腫性紅斑基礎(chǔ)上緊張性水皰、大 皰、血皰，伴結(jié)痂，口腔糜爛首次用藥2年后大皰性類天皰瘡?fù)Ｋ?、抗菌藥物、口服激素、外用激素乳膏治療好轉(zhuǎn)12[17] 女44 梭形細胞肉瘤240 mg/次右側(cè)眼瞼下垂、乏力、視物模糊、甲狀腺功能檢查異常首次用藥40 d 后心肌炎停藥、激素、甲狀腺激素對癥治療好轉(zhuǎn)13[18] 女47 胸腺瘤240 mg/次復(fù)視、肌肉、眼肌麻痹、全身肌肉無力、吞咽困難、呼吸困難、三室房室傳導阻滯首次用藥28 d 后（2個用藥周期后）多發(fā)性肌炎、心肌炎和重癥肌無力停藥、機械通氣、新斯的明增加肌力、靜脈注射免疫球蛋白、激素沖擊、植入心臟起搏器好轉(zhuǎn)14[19] 女38 宮頸癌240 mg/次皮膚出現(xiàn)皮疹、紅斑、水泡、表皮損失、Stevens-Johnson 綜合征首次用藥26 d 后（1個用藥周期后）大皰性皮膚反應(yīng)抗組胺、抗感染、激素、靜脈注射人免疫球蛋白治療死亡15[20] 男66 惡性黑色素瘤240 mg/次上肢疼痛無力、吞咽困難、身體出現(xiàn)向日葵疹、皮疹、瘙癢首次用藥11 個月（22個用藥周期后）皮肌炎停藥、口服和靜脈使用激素好轉(zhuǎn)16[21] 男75 尿路上皮癌未知先后出現(xiàn)口腔疼痛、舌頭、牙齦、頰黏膜糜爛、苔蘚樣病變首次用藥5 個月后口腔黏膜類天皰疹和苔蘚反應(yīng)停藥、激素、免疫抑制劑等對癥治療好轉(zhuǎn)

3.3 特瑞普利單抗對心臟功能的影響

PD-1 抑制劑類藥物對于心臟的影響主要表現(xiàn)為免疫相關(guān)性心肌炎，目前，關(guān)于免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)生機制尚不明確，已經(jīng)證實的是PD-1缺失可引起自身免疫性心肌炎。一項回顧性研究文獻表明，免疫檢查點抑制劑（ICIs）引發(fā)心肌炎的發(fā)病率為1.14%，聯(lián)合應(yīng)用時發(fā)生率更高。對于大多數(shù)病例發(fā)病時間較早，約為首次治療的3 個月內(nèi)，即在第1 次或第2 次用藥后，與本文收集到的病例發(fā)生時間基本一致。

免疫相關(guān)心血管毒性的臨床癥狀多樣，可表現(xiàn)為乏力和虛弱，也可表現(xiàn)為典型的心臟疾病相關(guān)癥狀，如呼吸困難、胸痛、肺水腫、雙下肢水腫、心律不齊、急性心力衰竭等，在首次使用ICIs 后數(shù)月內(nèi)最為常見。

由于免疫相關(guān)性心肌炎具有病死率高、病情嚴重等特點，因此臨床中針對特瑞普利單抗引起的心肌炎早期及時診斷治療極其重要，根據(jù)ICIs相關(guān)的毒性管理指南（CSCO），本文中對于激素以及其他處置得當，但在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時，需注意預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的ADR，對于糖皮質(zhì)激素不能耐受的患者，可以給予其他免疫抑制劑，如英夫利昔單抗以及霉酚酸酯類等。

3.4 特瑞普利單抗對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

約有20%的患者在使用PD-1 抑制劑后出現(xiàn)甲狀腺功能異常，通常發(fā)生在給藥后的幾周內(nèi)。臨床中甲狀腺功能減退多于甲狀腺功能亢進，一部分患者在發(fā)生短暫的甲狀腺毒性后轉(zhuǎn)為甲減。臨床中的表現(xiàn)為心悸、出汗、畏熱、體重增加或減輕、疲勞等。有研究發(fā)現(xiàn)，ICIs 誘發(fā)的甲狀腺功能異?？赡芘c細胞毒性T 淋巴細胞介導的甲狀腺組織破壞有關(guān)。

通常ICIs 引起甲狀腺功能異常較輕微，如本文中的病例大部分為G2 級，處置措施為通過補充或者抑制甲狀腺激素，同時應(yīng)用腎上腺素

β

受體阻滯藥改善心悸癥狀，符合指南建議，但應(yīng)該定期評估甲狀腺功能。

ICIs 引起的垂體炎相對于其引起甲狀腺功能異常發(fā)生率較低，頭痛和疲勞是最常見的臨床癥狀。此外可能出現(xiàn)惡心、食欲減退、性欲減退等，本文出現(xiàn)的尿崩癥在臨床較為少見。對于垂體炎的診斷需要根據(jù)多種內(nèi)分泌激素水平以及垂體磁共振平掃、電解質(zhì)、血滲透壓、尿滲透壓等確定，同時需要注意患者是否會出現(xiàn)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、繼發(fā)性甲狀腺功能異常，以及危及生命的腎上腺危象。

3.5 特瑞普利單抗對皮膚系統(tǒng)的影響

ICIs 引起的皮膚系統(tǒng)常見ADR 為皮疹、丘疹、瘙癢等，一般通過保持皮膚清潔與干燥、避免皮膚感染，或通過一些外用乳膏等均可緩解癥狀。在本文中收集到的病例中ICIs 引起的大皰性類天皰疹、Stevens-Johnson 綜合征為嚴重的皮膚反應(yīng)，根據(jù)指南建議均采用了激素治療，但四環(huán)素類藥物的治療效果有待進一步研究。大皰性類天皰疹相對于其他皮膚反應(yīng)，潛伏期更長，通常為5 ～8 個月，本文中的病例在用藥1年甚至2年后發(fā)生不良反應(yīng)。PD-1 抑制劑導致大皰性類天皰疹的機制尚不清楚，有研究表明，可能有基因有關(guān)。與大皰性類天皰疹相同，當出現(xiàn)Stevens-Johnson 綜合征時，應(yīng)永久停藥，除采用激素治療外，還可以應(yīng)用靜脈免疫球蛋白、抗菌藥物等治療，以避免出現(xiàn)其他感染。

綜上所述，特瑞普利單抗作為PD-1 抑制劑，其免疫相關(guān)性ADR 涉及到多個系統(tǒng)，但經(jīng)過停藥以及對癥治療后轉(zhuǎn)歸較好，安全性較高，但也存在引起嚴重的ADR 的風險，雖然發(fā)生率較低，但嚴重程度高，需要醫(yī)護人員以及患者給予足夠的重視并且進行及時的治療，同時應(yīng)定期進行相關(guān)檢查以提高患者的用藥安全。