劉春妍，沈紀(jì)中，梅笛，陸程燦，徐偉，彭宇竹（1.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院，南京 10009；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 10008；3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 10008；4.南京市衛(wèi)生健康委員會(huì)，南京 10019）

利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Ⅹa 的口服藥物，其通過抑制因子Ⅹa 可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班在臨床治療中的適應(yīng)證為預(yù)防和治療接受擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年人的靜脈血栓栓塞（venous thrombosis，VTE），預(yù)防非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的中風(fēng)和全身性栓塞。此外，歐洲藥品管理局還批準(zhǔn)了利伐沙班用于預(yù)防成人急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的血栓栓塞事件。利伐沙班在體內(nèi)具有雙重清除方式，約三分之一的藥物通過腎臟以原形消除，三分之二的藥物在肝臟通過CYP3A4/5、CYP2J2 和非CYP 依賴的三種途徑代謝，其代謝產(chǎn)物的一半通過腎臟排泄，另一半通過肝膽途徑排出。據(jù)利伐沙班Ⅲ期臨床試驗(yàn)（后稱ROCKET AF）研究報(bào)道，在使用利伐沙班治療的患者中，抗凝不足時(shí)會(huì)導(dǎo)致腦卒中和非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件，發(fā)生率為3.11%；抗凝過度時(shí)會(huì)導(dǎo)致出血事件，發(fā)生率為3.6%。雖然臨床上不需要對利伐沙班的藥物濃度進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，但是在大出血、緊急外科手術(shù)、胃腸道吸收營養(yǎng)不良、急性腎損害和肝損害等特殊情況下需對其藥物濃度進(jìn)行檢測以獲得其抗凝強(qiáng)度的數(shù)據(jù)。利伐沙班血藥濃度個(gè)體間差異大，目前暫無公認(rèn)有效的治療窗。本文擬以群體藥代動(dòng)力學(xué)（PPK）的相關(guān)研究為切入點(diǎn)，綜述不同患者群體人口特征學(xué)、合并用藥及基因多態(tài)性等相關(guān)因素對于利伐沙班暴露量的影響，考察藥物在不同亞組或者不同患者個(gè)體之間的差異，并找到引起該差異的因素，減少個(gè)體間差異，為利伐沙班的個(gè)體化用藥提供理論參考。

1 利伐沙班在不同患者人群中的PPK 研究

表1 總結(jié)了利伐沙班的群體藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究的不同模型。研究均為根據(jù)不同患者人群進(jìn)行建模和分析，基礎(chǔ)模型都為口服一房室模型，其中年齡和腎功能是影響利伐沙班清除率（clearance，

CL

）最重要的協(xié)變量；年齡、體質(zhì)量和性別均影響利伐沙班表觀分布容積（apparent volume of distribution，

V

）。

表1 利伐沙班的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型匯總
Tab 1 Summary of the population pharmacokinetic models of rivaroxaban

注（Note）：CL.清除率（clearance）；V.表觀分布容積（apparent volume of distribution）；F.生物利用（bioavailability）；CLCRLBW.基于瘦體重的肌酐清除率（creatinine clearance based on lean body mass）；LBW.瘦體重（lean body mass）；Age.年齡（age）；SCR.血清肌酐（serum creatinine）；eGFR.腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate）；CRCL.肌酐清除率（creatinine clearance）；SCRE.血清肌酐影響系數(shù)（effect of serum creatinine）。

患者人群建模人數(shù) 體質(zhì)量/kg年齡/歲協(xié)變量模型極端體重[12]19085.75±23.767.03±15.00 肌酐清除率CL/F ＝5.57×（CRCLLBW/55）0.446 V/F ＝59.4×（LBW/55）0.519急性冠脈綜合征[13]229084（36 ～181） 57（24 ～87）年齡，血清肌酐CL/F ＝6.48×[1－0.001 12×（Age－57）－0.151×（SCR－0.95）]V/F ＝57.9×[1 ＋0.00833×（LBW－60.7）－0.007 07×（Age－57）]深靜脈血栓[14]100976（45 ～125） 65（26 ～87）年齡，血細(xì)胞比容，性別，肌酐清除率－非瓣膜性房顫（真實(shí)世界）[15]13266.1±10.371.5±12.2腎小球?yàn)V過率CL/F（L·h－1）＝7.6×（eGFR/80）0.429，V/F（L）＝106非瓣膜性房顫（真實(shí)世界出血人群）[16]9366.89±14.7669.53±16.09 腎小球?yàn)V過率，年齡 CL/F（L·h－1）＝77.2×（eGFR/71.56）0.455非瓣膜性房顫（Ⅲ期臨床試驗(yàn)）[17]16157.5±9.965±9.5年齡，血清肌酐CL/F ＝7.16×[1－0.006 92×（Age－65）－0.2690×（SCRE－1.05）]V/F ＝68.69×[1－0.004 86×（Age－65）－0.0082×（LBW－56.62）]

1.1 極端體重患者的PPK

Speed 等建立了極端體重患者的PPK 模型，該模型的患者體質(zhì)量＞120 kg，BMI ＞40 kg·m或體質(zhì)量＜50 kg。結(jié)果得出對

CL/F

有顯著影響的協(xié)變量是基于瘦體重（LBW）的肌酐清除率（CRCLLBW）。在協(xié)變量篩選過程中，LBW 使模型的目標(biāo)函數(shù)值顯著下降，但是肌酐清除率（CRCL）計(jì)算公式里包含體質(zhì)量，所以最終選用CRCLLBW作為

CL/F

最重要的協(xié)變量。此項(xiàng)研究表明，利伐沙班用于極端體重時(shí)需要基于LBW 的肌酐清除率評估。

1.2 深靜脈血栓患者的PPK

在Mueck 等建立的接受全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者服用利伐沙班進(jìn)行深靜脈血栓預(yù)防的群體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究中，首次選擇了口服一室模型作為利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)模型，該研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班的暴露程度呈劑量依賴性。接受髖關(guān)節(jié)手術(shù)的患者中，年齡和血清肌酐影響

CL/F

；接受膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者中，紅細(xì)胞比容（術(shù)后第一日）、性別和CRCL影響

CL/F

。表2 總結(jié)在了在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，不同協(xié)變量對利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

表2 髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后不同協(xié)變量對利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的影響
Tab 2 Effect of different covariates on the pharmacokinetics of rivaroxaban after the hip or the knee replacement

協(xié)變量藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響髖關(guān)節(jié)年齡CL年齡為65 歲（中位數(shù)）時(shí)，每增加1 歲，CL 增大1.5%（RSE 12.7%）血肌酐濃度CL血肌酐濃度為0.78 mg·mL－1（中位數(shù)）時(shí)，每增加0.1 mg·mL－1，CL 增加2.1%（RSE 21.6%）瘦體重VLBW 為51 kg（中位數(shù)）時(shí)，每增加1 kg，V 增加1.8%（RSE 13.5%）膝關(guān)節(jié)紅細(xì)胞壓積CL紅細(xì)胞壓積為32%（中位數(shù)）時(shí)，每降低1%，CL 降低3.5%（RSE 26.7%）肌酐清除率CLCRCL 為103 mL·min－1（中位數(shù)）時(shí)，每增加1 mL·min－1，CL 增加0.2%（RSE 18.7%）性別CL女性的CL 增加15%（RSE 20.5%）體表面積（BSA）VBSA 為1.95（中位數(shù)）時(shí)，每增加0.1 m2，V 增加6.7%（RSE 17.6%）

Wolfgang 等的另一項(xiàng)研究建立了利伐沙班在急性深靜脈血栓患者中的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模型，該模型發(fā)現(xiàn)利伐沙班的

CL/F

受年齡和血清肌酐影響，固定效應(yīng)參數(shù)分別為－0.7 和－2.6。

V/F

受年齡、體質(zhì)量的影響，固定效應(yīng)參數(shù)分別為0.8、－0.5。此外，

V/F

還受性別的影響，女性患者比男性患者多暴露19%，該性別差異可能是因?yàn)榕云骄w質(zhì)量低于男性，所以最終未將性別納入模型。

1.3 非瓣膜性房顫患者的PPK

關(guān)于NVAF 患者的PPK 研究目前國內(nèi)外一共有三項(xiàng)研究：一項(xiàng)為ROCKET AF 研究數(shù)據(jù)，兩項(xiàng)為中國人群的真實(shí)世界研究。

ROCKET AF 研究報(bào)道了NVAF 患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)建模數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，口服一室模型足以描述利伐沙班藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（pharmacokinetic parameters，PK），在本研究中，

CL/F

受年齡和血清肌酐影響，

V/F

受年齡和LBW 影響。關(guān)于NVAF 患者真實(shí)世界的PPK 模型，陳敏等建立了132 名利伐沙班用于非瓣膜性NVAF 患者的PPK 模型，探究人口特征學(xué)對利伐沙班PK 參數(shù)的影響。該研究的特點(diǎn)是，首次將利伐沙班基因分型的結(jié)果納入群體藥代動(dòng)力學(xué)模型協(xié)變量的篩選中，包含

ABCB1

3435C ＞T，1236C ＞T，2236G ＞A。模型表明eGFR 是影響NVAF 患者肌酐清除率的重要因素，未發(fā)現(xiàn)以上基因多態(tài)性對利伐沙班PK 參數(shù)有顯著影響，建議今后的研究可納入更多的基因位點(diǎn)進(jìn)行分析。張丹等建立了服用利伐沙班后，出血患者的PPK 模型，該模型選取了93 例患者，共收集192 個(gè)利伐沙班穩(wěn)態(tài)峰谷濃度點(diǎn)。模型結(jié)果表明，eGFR 和年齡影響利伐沙班導(dǎo)致的出血人群的藥時(shí)曲線下面積（area under the time curve，

AUC

）和峰濃度（peak concentration，

C

）。利伐沙班

CL/F

的群體典型值為77.2 L·h，

V/F

為14.3 L， 與ROCKET AF 研究的正常利伐沙班患者的群體典型值相比，出血患者的

CL/F

大幅度增加。

1.4 急性冠脈綜合征患者的PPK

一項(xiàng)關(guān)于急性心肌梗死的研究表明，與單獨(dú)使用阿司匹林治療的受試者相比，聯(lián)用抗凝藥和抗血小板藥可降低受試者心肌梗死和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，并且可以使血運(yùn)重建率降低。Xu 等建立了ACS 患者使用利伐沙班的PPK 模型，該項(xiàng)研究患者人數(shù)為2290 人，最終研究結(jié)果為年齡和血清肌酐影響

CL/F

，凈體質(zhì)量和年齡影響

V/F

。在2.5 mg bid 給藥方案下，按腎功能（CRCL）、年齡和LBW分層的亞人群模擬藥物暴露，結(jié)果表明，與正常腎功能患者相比，中度腎功能不全患者的

AUC

是正常腎功能患者的1.5 倍，這與Kubitza 等發(fā)表的腎損傷患者服藥利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果一致。另外，利伐沙班的暴露還隨年齡的增長而增大，大于75 歲的患者的

AUC

比小于50 歲的患者的

AUC

高出43%?？赡苁悄挲g越大，腎功能隨之下降。

2 總結(jié)與討論

綜上所述，利伐沙班在不同適應(yīng)證人群之間的PK 參數(shù)都是可預(yù)測的，群體典型值估算值相當(dāng)。在不同疾病人群中，不同的研究者建立的模型是有區(qū)別的，但其協(xié)變量大體上是相似的，

CL/F

受腎功能、年齡、體質(zhì)量與紅細(xì)胞壓積的影響；

V/F

受年齡、體質(zhì)量與性別的影響。其中協(xié)變量紅細(xì)胞壓積只在髖關(guān)節(jié)術(shù)中被篩選出來，被考慮為手術(shù)后的應(yīng)激，為一過性的。在NVAF 的PPK研究中，ROCKET AF 研究數(shù)據(jù)顯示

V/F

受年齡和體質(zhì)量影響，但是在另外兩項(xiàng)真實(shí)世界的PPK 研究中，該

V/F

不受任何人口特征學(xué)的影響。陳敏等發(fā)現(xiàn)

ABCB1

基因與利伐沙班PK 參數(shù)無顯著聯(lián)系，期待納入CYP3A4 代謝酶位點(diǎn)進(jìn)行研究。

關(guān)于PPK 模型的臨床應(yīng)用，比如萬古霉素有特定的藥物治療窗，在臨床實(shí)踐中可以結(jié)合模型與治療窗進(jìn)行患者個(gè)體化劑量調(diào)整。但利伐沙班目前還無特定的治療窗，所以還無相關(guān)的個(gè)體化給藥案例報(bào)道。綜上，當(dāng)患者腎功能不全時(shí)，可以適當(dāng)調(diào)低利伐沙班劑量以防藥物暴露過多。而2021年歐洲心臟協(xié)會(huì)抗凝藥的指南也指出，在不同的腎功能條件下可以相對應(yīng)的對利伐沙班的劑量進(jìn)行調(diào)整。由于受多種合并用藥的影響，其在肝腎功能不全條件下的PPK 模型可進(jìn)一步研究。

以上建模人群的數(shù)據(jù)大部分都來自臨床試驗(yàn)或其他國家的研究，大多數(shù)為2014年前的研究，時(shí)間比較久遠(yuǎn)，所以對于中國人群不太具有適用性。近年來只有少數(shù)研究建立的模型是根據(jù)中國人群建立的，期待研究者們進(jìn)一步研究在真實(shí)世界中大樣本量的中國人群使用利伐沙班的PPK 模型，以便于指導(dǎo)臨床用藥。