羅玲，陳榮華，肖迎春，余爾涵，潘曉東

快動眼睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是一種異態(tài)睡眠的形式，主要特征是在快動眼睡眠(rapid eye movement，REM)期間，出現(xiàn)骨骼肌遲緩現(xiàn)象消失(rapid eye movement sleep without atonia，RSWA)及夢境演繹行為。RBD可分為特發(fā)性RBD(idiopathic RBD，iRBD)和繼發(fā)性RBD。iRBD 是指在沒有神經(jīng)退行性疾病或其他可能原因時發(fā)生的RBD。iRBD患者不僅可導(dǎo)致自身或床伴受傷，還是α突觸核蛋白病如帕金森病、帕金森病癡呆及路易體癡呆等的早期生物學(xué)標(biāo)志之一，10年內(nèi)發(fā)生α突觸核蛋白病的風(fēng)險近80%。因此及早準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)iRBD，并對其嚴(yán)重程度進行判斷，能很好地預(yù)判α突觸核蛋白病的發(fā)生。 然而目前對iRBD患者的嚴(yán)重程度評價多采用RBD問卷-香港(RBD questionnaire-Hong Kong，RBDQ-KR)，屬于主觀性評價，缺乏客觀的評價指標(biāo)。本研究旨在利用多項睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)技術(shù)對iRBD患者睡眠結(jié)構(gòu)進行分析的同時，探討iRBD患者的客觀嚴(yán)重程度(即RSWA現(xiàn)象的嚴(yán)重程度)，并比較兩者的相關(guān)性，從而發(fā)現(xiàn)影響iRBD患者嚴(yán)重程度的因素，為延遲iRBD進展成α突觸核蛋白病提供客觀理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

iRBD組：選取2018年8月至2021年8月就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的iRBD患者156例，其中男115例、女41例 ，年齡31～91歲、平均(66.33±7.34)歲。 所有患者均接受過夜的PSG監(jiān)測，滿足第3版國際睡眠障礙分類確認iRBD的診斷，入選應(yīng)滿足以下條件：(

1

) PSG顯示快速眼動期RSWA。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會指南，RSWA 定義為REM睡眠期持續(xù)的肌肉活動，并且REM期50%的時間內(nèi)存在下巴頦肌肌電圖波幅增大，和(或)過多的短暫性肌肉活動；(

2

)至少滿足以下1 項：既往存在與睡眠相關(guān)的，具傷害性或潛在傷害性的行為，如夢境行為演繹和(或)PSG 顯示存在快速眼動睡眠期的異常行為；(

3

)腦電圖顯示REM睡眠期無癇樣放電；(

4

)不能被其他睡眠障礙、精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病及藥物或物質(zhì)濫用所解釋。排除標(biāo)準(zhǔn)：(

1

)任何神經(jīng)退行性疾病，如帕金森癥、多系統(tǒng)萎縮、阿爾茨海默病及路易體癡呆等；(

2

)服用了任何可能引發(fā)iRBD的藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥或單胺氧化酶抑制劑；(

3

)中度至重度睡眠呼吸暫停(呼吸暫停-低通氣指數(shù)為15或更高)。

對照組：為同期體檢的健康人群，共納入101例 ，其中男52例、女49例 ，年齡11～80歲、平均(40.77±15.48)歲。

本研究得到福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(倫理號：2021KY118)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般信息采集

對所有入選的iRBD 患者的一般情況資料進行登記 ，主要包括年齡 、性別、既往史及藥物史等。

1.2.2 PSG監(jiān)測

采用澳大利亞康迪的Somte型 PSG儀 ，監(jiān)測軟件采用澳大利亞Compumedics公司開發(fā)的 ProFusion 4系統(tǒng) ，PSG的判讀均由同一名具備PSG判讀能力的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)2020年美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會的指南對睡眠和相關(guān)事件進行評分。PSG相關(guān)指標(biāo)包括總睡眠時間(total sleep time，TST)、睡眠效率、醒轉(zhuǎn)次數(shù)、入睡后清醒時間、睡眠分期轉(zhuǎn)換次數(shù)、入睡潛伏期、REM 潛伏期、N1期百分比、N2期百分比、N3期百分比、REM期百分比、清醒期周期性肢體運動(periodic limb movements during wakefulness，PLMw)、睡眠期周期性肢體運動(periodic limb movements during sleep，PLMs)、周期性肢體運動 (periodic limb movements，PLM)相關(guān)微覺醒、微覺醒總指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)。RSWA是iRBD的特征現(xiàn)象，代表了iRBD的客觀嚴(yán)重程度。RSWA參數(shù)主要包括下頜時相性肌張力增高指數(shù) 、下頜緊張性肌張力增高指數(shù)，可通過PSG監(jiān)測后采集。RSWA參數(shù)的CUT-OFF值是診斷iRBD的關(guān)鍵，有研究表明，下頜肌的緊張性肌電活動密度≥30%，時相性肌電活動密度≥15%對診斷iRBD具有最理想的敏感度和特異度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。采用 Shapiro-Wilk方法對各變量進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用

t

檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。iRBD組RSWA參數(shù)與各睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)進行Pearman或者Spearman相關(guān)性分析。以

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

iRBD組患者平均年齡為(66.33±7.34)歲，男性占73.7%；對照組受檢者平均年齡為(40.77±15.48)歲，男性占51.5%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。

2.2 睡眠結(jié)構(gòu)

與對照組比較,iRBD組受檢者睡眠效率降低,醒轉(zhuǎn)次數(shù)、入睡后清醒時間、睡眠分期轉(zhuǎn)換次數(shù)增多，入睡潛伏期延長，N1期百分比增高，N3期百分比和REM期百分比降低,PLMw、PLMs及PLM 相關(guān)微覺醒、微覺醒總指數(shù)及AHI均增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。結(jié)果詳見表1。

表1 iRBD組患者與對照組受檢者的睡眠結(jié)構(gòu)比較

PSG參數(shù)iRBD組對照組PTST[(x-±s),/min]353.90±77.60 374.43±90.40 0.054睡眠效率[(x-±s),/%]71.52±13.2276.97±15.050.003醒轉(zhuǎn)次數(shù)[M(P25,P75),/min]33(23.25,41)29(22.5,37.5)0.024入睡后清醒時間[M(P25,P75),/次]111.5(77.50,160.75)70.5(42.75,124)0.000睡眠分期轉(zhuǎn)換次數(shù)[(x-±s),/次]188.75±57.43140.27±49.690.000入睡潛伏期[M(P25,P75),/min]13.50(8,23.88)9.5(6.25,20.25)0.029REM 潛伏期[M(P25,P75),/min]106(69.50,164.36)100(70.25,137.25)0.201N1[M(P25,P75),/%]13.50(8.35,19.25)8.2(5.15,12.05)0.000N2[(x-±s),/%]52.48±9.6051.29±8.030.302N3[(x-±s),/%]15.41±8.4518.65±7.580.002REM[(x-±s),/%]17.27±5.9920.96±5.870.000PLMw[M(P25,P75),/次]12.2(4.13,31.75)7(1.6,18.35)0.002PLMs[M(P25,P75),/次]17.9(3.43,41.20)1(0,3.2)0.000PLM相關(guān)微覺醒[M(P25,P75),/次]1.05(0.2,3.85)0(0,0.3)0.000微覺醒總指數(shù)[M(P25,P75),/次]16.65(11.9,21.83)11.30(7.6,13.85)0.000AHI[M(P25,P75)]2.40(0.33,6.65)1.2(0.25,3.4)0.006下頜時相性肌張力增高指數(shù)(x-±s)19.05±8.71 下頜緊張性肌張力增高指數(shù)[M(P25,P75)]17.51(7.53,29.23)

注：TST為總睡眠時間，REM為快速眼動期，PLMw為清醒期周期性肢體運動，PLMs為睡眠期周期性肢體運動，PLM為周期性肢體運動，AHI為呼吸暫停低通氣指數(shù)。

2.3 iRBD組不同性別的RSWA參數(shù)比較

對iRBD組進行RSWA參數(shù)分析，以下頜肌的緊張性肌電活動密度≥30%，時相性肌電活動密度≥15%作為CUT-OFF值。60.9%的iRBD患者存在下頜時相性肌張力增高指數(shù)增高，24.4%的iRBD患者存在下頜緊張性肌張力增高指數(shù)增高，RSWA現(xiàn)象明顯。進一步男女亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組的下頜時相性肌張力增高指數(shù)、下頜緊張性肌張力增高指數(shù)增高比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。結(jié)果詳見表2。

表2 iRBD組不同性別RSWA 參數(shù)比較[(%)]

RSWA參數(shù)總計(n=156)男性(n=115)女性(n=41)P下頜時相性肌張力增高指數(shù)95(60.90)68(59.1)27(65.9)0.449下頜緊張性肌張力增高指數(shù)38(24.36)29(25.2)9(22.0)0.676

注：RSWA：快速眼動睡眠期間肌肉失弛緩。

2.4 iRBD組RSWA參數(shù)與睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)性

將下頜時相性肌張力增高指數(shù)、下頜緊張性肌張力增高指數(shù)與表1中有統(tǒng)計學(xué)意義的睡眠結(jié)構(gòu)指標(biāo)進行相關(guān)性分析，最終得出下頜時相性肌張力增高指數(shù)與睡眠效率呈負相關(guān)(

r

=-0.168，

P

=0.036)。

3 討論

iRBD在普通人群中的發(fā)病率約為 0.38%～2.01%，主要見于50歲以上男性，性別差異可能與性激素調(diào)節(jié)攻擊性行為的功能有關(guān)。本研究中iRBD患者的平均年齡為(66.33±7.34)歲，男性占73.7%，與之前研究一致。 扈楊等研究發(fā)現(xiàn)PD合并iRBD的患者1期睡眠時間及比例明顯增高。Ma等研究發(fā)現(xiàn)iRBD患者N1期在睡眠結(jié)構(gòu)中所占比例增加，N2和N3期睡眠結(jié)構(gòu)、入睡時間及睡眠效率等均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)iRBD 組睡眠效率降低,醒轉(zhuǎn)次數(shù)、入睡后清醒時間、睡眠分期轉(zhuǎn)換次數(shù)增多，入睡潛伏期延長，N1期百分比增高，N3期百分比和REM期百分比降低，這一結(jié)果提示iRBD患者存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，片段化，慢波睡眠減少。分析可能的原因是iRBD患者大多會經(jīng)歷恐怖、悲傷的噩夢，并因此從夢境中驚醒，做出一系列簡單至復(fù)雜的行為，從而使睡眠中斷，入睡后清醒時間增多，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及睡眠效率降低等。本研究中PLMw、PLMs、PLM 相關(guān)微覺醒均升高，提示患者可能存在周期性肢體運動障礙(periodic limb movement disorder,PLMD)。Sheng等研究發(fā)現(xiàn)睡眠中周期性肢體運動(PLMs)與多巴胺能系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，這提示與iRBD具有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。iRBD患者的AHI較正常人增高，但中位數(shù)為2.4，小于5，達不到阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的標(biāo)準(zhǔn)。

目前大多數(shù)研究對iRBD患者嚴(yán)重程度的評價多采用RBDQ-KR，它是一個自評量表，過于主觀且存在偏倚。本研究，采用的是PSG監(jiān)測RSWA參數(shù)，可代表iRBD的客觀嚴(yán)重程度，數(shù)據(jù)客觀真實，更具有可靠性。在PSG上，iRBD 的肌電活動有緊張性和時相性兩種，緊張性肌電活動是指在1幀REM睡眠中至少50%以上時間記錄到下頜肌電波幅高于NREM 睡眠最小波幅，它的產(chǎn)生主要依賴于藍斑下核的 REM-on 神經(jīng)元，其谷氨酸能神經(jīng)元下行投射至 γ-氨基丁酸/甘氨酸能前運動神經(jīng)元的通路受損。時相性肌電活動是指在30 s為1幀的 REM睡眠期，至少有5個3 s的小幀有突發(fā)的短暫肌肉活動，持續(xù)時間 0.1～5.0 s，波幅至少為基礎(chǔ)肌電波幅的4倍，它的產(chǎn)生與皮質(zhì)和脊髓運動神經(jīng)元相關(guān)，并與延髓腹內(nèi)側(cè)區(qū)通路改變相聯(lián)系，時相性谷氨酸能興奮性突觸后電位可以誘導(dǎo)運動神經(jīng)元時相性刺激，從而發(fā)生肌肉抽搐。在本研究中，60.9%的iRBD患者存在下頜時相性肌張力增高指數(shù)增高，24.4%的iRBD患者存在下頜緊張性肌張力增高指數(shù)增高，提示RSWA在iRBD中出現(xiàn)比例高，且下頜時相性肌張力增高指數(shù)相比下頜緊張性肌張力增高指數(shù)對RSWA現(xiàn)象具有更高診斷率，進一步提示兩者存在不同的病理生理機制。本研究對iRBD男女亞組進行分析發(fā)現(xiàn)，盡管iRBD是以男性為主的疾病，但在RSWA嚴(yán)重程度上，不存在性別差異，這需要更大樣本量的分析以及病理解剖的進一步證明。通過相關(guān)性分析，本研究進一步發(fā)現(xiàn)iRBD患者下頜時相性肌張力增高指數(shù)與睡眠效率呈負相關(guān)，即睡眠效率越低，下頜時相性肌張力增高指數(shù)越高。分析原因可能是iRBD患者夜間出現(xiàn)異常行為動作，導(dǎo)致睡眠中斷，睡眠效率低下，而這些異常行為動作可引起下頜時相性肌張力增高指數(shù)增高，這一結(jié)果提示睡眠效率可能是iRBD患者RSWA嚴(yán)重程度的影響因素，提高iRBD患者的睡眠效率有助于降低其RSWA嚴(yán)重程度。

本研究尚存在一定的不足，主要是僅進行一晚的PSG監(jiān)測，睡眠分期和采集到的呼吸、腿動、RSWA參數(shù)等數(shù)據(jù)有一定的不穩(wěn)定性，如后期條件允許，應(yīng)在患者自愿的情況下重復(fù)PSG 監(jiān)測， 排除首夜效應(yīng)，并完善相關(guān)神經(jīng)心理量表的檢查。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,iRBD患者存在明顯的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，片段化，慢波睡眠減少，PLM相關(guān)指數(shù)增高。在iRBD患者中RSWA現(xiàn)象顯著，60.9%的 RBD患者存在下頜時相性肌張力增高指數(shù)增高，下頜時相性肌張力增高指數(shù)與睡眠效率呈負相關(guān)，故需著重注意提高iRBD患者的睡眠效率。