張爔文，黃 紅，郭筱芳，宋文英

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510499；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科， 廣東 廣州 510405)

特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatitis，AD)屬于慢性炎癥性皮膚病之一，主要臨床表現(xiàn)為紅斑、丘疹、滲出、脫屑及苔蘚樣變等，易造成損容性皮損，呈慢性、反復(fù)發(fā)作性的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。由于AD的病機(jī)尚待進(jìn)一步闡明，目前臨床對(duì)該病的主要治療方法有局部外用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及光療等，但總體效果不理想，且長期應(yīng)用可能產(chǎn)生皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)，在臨床上有一定的局限性[2-3]。越來越多的研究證實(shí)了中醫(yī)藥治療AD的療效確切，能有效控制病情，減少或延緩疾病的復(fù)發(fā)，優(yōu)勢明顯[4-5]。AD在中醫(yī)學(xué)歸為“四彎風(fēng)”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，血虛、脾虛為本，心火亢盛、濕盛內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀等為標(biāo)，血虛風(fēng)燥為其常見證型之一，病機(jī)主要為風(fēng)燥之邪損傷津血，以致肌膚脫屑燥癢，治宜養(yǎng)血祛風(fēng)潤燥[6]。四物消風(fēng)飲出自《醫(yī)宗金鑒》卷七十三，有調(diào)榮滋血消風(fēng)的作用。研究顯示[7]，四物消風(fēng)飲可有效改善血虛風(fēng)燥型風(fēng)瘙癢癥患者的瘙癢癥狀，提高治療效果。本研究觀察了四物消風(fēng)飲加味聯(lián)合氯雷他定片對(duì)AD血虛風(fēng)燥證患者的療效，并探討其對(duì)輔助性T細(xì)胞1(T helper 1 cell，Th1)/輔助性T細(xì)胞2(T helper 2 cell，Th2)平衡的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入的124例AD患者是2018年7月至2021年7月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治病例，按隨機(jī)數(shù)字表法平均分配至對(duì)照組和觀察組，各62例。觀察組男33例，女29例；平均年齡(27.37±3.71)歲；平均病程(4.44±0.54)年；AD皮損評(píng)分指數(shù)(SCORAD)評(píng)分[8](43.91±5.37)分。對(duì)照組男35例，女27例；平均年齡(27.51±3.73)歲；平均病程(4.37±0.53)年；SCORAD評(píng)分(44.03±5.39)分。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：AD診斷以《中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2014版)》[8]為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、家族病史確診。血虛風(fēng)燥證診斷符合《特應(yīng)性皮炎中醫(yī)診療方案專家共識(shí)》[9]標(biāo)準(zhǔn)，癥候：皮膚干燥，肘窩、腘窩苔蘚樣變，軀干、四肢結(jié)節(jié)性癢疹，繼發(fā)抓痕，瘙癢劇烈，面色蒼白，形體偏瘦，眠差，大便偏干，舌質(zhì)偏淡，脈弦細(xì)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：具備上述診斷條件；年齡18～65歲； SCORAD評(píng)分≥25分；血尿常規(guī)及肝腎功能無異常；簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)受試藥物過敏；加入本次研究前2周內(nèi)曾予糖皮質(zhì)激素類等相關(guān)治療；妊娠或者哺乳期女性；存在其他類型皮膚?。话樾?、肝、腎等嚴(yán)重功能不全；參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：患者予氯雷他定片(國藥準(zhǔn)字 H10970410)口服，每晚1次， 10 mg/次。涂抹0.1%糠酸莫米松乳膏(國藥準(zhǔn)字 H19991418)于發(fā)病部位， 2次/d。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予四物消風(fēng)飲加味內(nèi)服。組方：生地黃20 g，當(dāng)歸16 g，荊芥15 g，赤芍、川芎、白鮮皮、蟬蛻、獨(dú)活、玄參各12 g，防風(fēng)、柴胡、白蒺藜各10 g，薄荷、甘草各9 g； 1劑/d，由我院中藥房代煎2次共取藥汁約350 ml，分早晚溫服。兩組治療時(shí)間為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 SCORAD評(píng)分[8]：指標(biāo)有皮損面積(A)、皮損嚴(yán)重程度(B)、主觀癥狀評(píng)分(C)；A、B、C 的權(quán)重為2∶6∶2，SCORAD 總分=A/5+7B/2+C，總分103分，按3級(jí)評(píng)定為輕度0～24分、中度25～50分、重度51～103 分。

1.3.2 瘙癢評(píng)分：選用視覺模擬量表(VAS)[10]評(píng)分，用1條標(biāo)有10個(gè)刻度的游動(dòng)標(biāo)尺，兩端為“0”分端(無瘙癢)和“10”分端(最劇烈瘙癢)。

1.3.3 皮膚屏障功能：采取德國CK多功能皮膚測試儀(型號(hào)CK-MPA10)檢測患者的皮脂含量、經(jīng)皮水分丟失(TEWL)、角質(zhì)層含水量；檢測時(shí)囑患者保持皮膚自然狀態(tài)約25 min，檢測環(huán)境為室溫20～25 ℃、濕度55%。

1.3.4 外周血Th1和Th2細(xì)胞水平：晨起在患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周血約3 ml，肝素抗凝、梯度離心，分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，采用流式細(xì)胞儀檢測，CD4+干擾素(IFN)-γ+白介素(IL)-4-為Th1細(xì)胞，CD4+IFN-γ-IL-4+為Th2細(xì)胞。

1.3.5 血清IFN-γ和IL-4水平：晨起于患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周血，離心、分裝、冷藏標(biāo)本，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：瘙癢消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：瘙癢明顯減輕，療效指數(shù)≥60%且<90%；有效：瘙癢改善，療效指數(shù)≥20%且<60%；無效：瘙癢無顯著好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)<20%。療效指數(shù)=(治療前SCORAD評(píng)分-治療后SCORAD評(píng)分)/治療前SCORAD評(píng)分?？傆行蕿橹斡省@效率、有效率之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者SCORAD、VAS評(píng)分比較 見表1。治療前，兩組患者的SCORAD、VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SCORAD、VAS評(píng)分明顯減少，且觀察組減少更明顯(P<0.01)。

表1 兩組患者SCORAD、VAS評(píng)分比較(分)

2.2 兩組患者皮膚屏障功能比較 見表2。治療前，兩組患者的皮脂含量、TEWL、角質(zhì)層含水量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組皮脂含量、角質(zhì)層含水量顯著增加以及TEWL明顯降低，且觀察組改善更明顯(P<0.01)。

表2 兩組患者皮膚屏障功能比較

2.3 兩組患者療效比較 見表3。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組患者療效比較[例(%)]

2.4 兩組患者外周血Th1、Th2細(xì)胞水平比較 見表4。治療前，兩組患者的外周血Th1、Th2細(xì)胞水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組Th1、Th1/Th2明顯升高，Th2明顯降低，且觀察組改善更明顯(P<0.01)。

表4 兩組患者外周血Th1、Th2細(xì)胞水平比較

2.5 兩組患者血清IFN-γ、IL-4水平比較 見表5。治療前，兩組患者血清IFN-γ、IL-4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IFN-γ水平明顯增加以及IL-4明顯降低，且觀察組改善更明顯(P<0.01)。

表5 兩組患者血清IFN-γ、IL-4水平比較(ng/L)

3 討 論

據(jù)報(bào)道，AD的發(fā)病與遺傳易感性、生存環(huán)境、自身免疫等因素聯(lián)系密切，臨床仍缺乏特效治療藥物與方案[12]。目前控制或緩解患者的瘙癢等癥狀體征為臨床治療AD的關(guān)鍵，過量的白三烯、組胺等均會(huì)誘導(dǎo)瘙癢，減少血液中這些因子的含量是治療AD的有效途徑之一[13]。氯雷他定片屬三環(huán)類抗組胺藥物，其可競爭性抑制組胺H1受體，阻滯H1受體與組胺結(jié)合，從而抑制組胺所致炎癥反應(yīng)、過敏等癥狀[14]。故本次研究以氯雷他定作為對(duì)照組的干預(yù)藥物，結(jié)果也顯示其對(duì)AD發(fā)揮了一定的治療效果。AD的病位在血分，以陰血虧虛為本，常由于患者稟賦不耐或者后天失養(yǎng)等，導(dǎo)致脾健運(yùn)失常，氣血無以化生，津血虛少，久易傷津耗血，生風(fēng)生燥；復(fù)感風(fēng)、濕、熱之邪，蘊(yùn)聚肌膚，內(nèi)外合邪，肌膚失去榮養(yǎng)，發(fā)為本?。徊∏檫w延，反復(fù)發(fā)作，進(jìn)一步耗傷津液，使?fàn)I血不足、肌膚失養(yǎng)，形成血虛化燥生風(fēng)之病機(jī)，加重病情[15-16]。依據(jù)中醫(yī)理論“治風(fēng)先治血、血行風(fēng)自滅”，治療以養(yǎng)血祛風(fēng)潤燥為主。

四物消風(fēng)飲加味方以生地清熱涼血滋陰；當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血和營；荊芥、防風(fēng)、獨(dú)活祛風(fēng)勝濕行于表，使外風(fēng)從表而解；白鮮皮、蟬蛻、薄荷疏風(fēng)透疹而止癢；白蒺藜有祛風(fēng)止癢的作用；柴胡和解清熱、解郁散風(fēng)；紅棗調(diào)和營血以助消風(fēng)；玄參涼血滋陰，瀉火解毒，“啟腎經(jīng)之氣，上交于肺，庶水天一氣，上下循環(huán)……”赤芍清熱涼血散瘀；甘草清熱解毒合中，并調(diào)和諸藥；全方合用，而成養(yǎng)血祛風(fēng)潤燥之功效。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組SCORAD、VAS評(píng)分顯著減少，且觀察組降低更明顯；治療后，兩組皮脂含量、角質(zhì)層含水量顯著增加以及TEWL顯著減少，且觀察組改善更明顯；與對(duì)照組比較，觀察組的總有效率增加更顯著。表明較單用氯雷他定片，四物消風(fēng)飲加味聯(lián)合氯雷他定片可進(jìn)一步改善AD血虛風(fēng)燥證患者的癥狀體征、皮膚功能，提高治療效果。

AD的發(fā)病與免疫異常有關(guān)。AD患者真皮層存在大量CD4淋巴細(xì)胞，Th1、Th2細(xì)胞均由CD4+T 細(xì)胞分化而來，生理狀態(tài)下Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子，相互調(diào)節(jié)、抑制，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[17]。當(dāng)過敏原經(jīng)皮膚或黏膜屏障侵入機(jī)體后，能誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子過度表達(dá)，使激活的CD4+T 細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，并抑制Th1型細(xì)胞功能，Th1/Th2平衡失調(diào)，生成大量免疫球蛋白(Ig)E，出現(xiàn)多種過敏性、免疫炎癥性疾病[18]。IFN-γ是典型的Th1細(xì)胞因子，可有效增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬及殺傷病原體的活力，有助于IgG合成、分泌，并且能抑制IL-4 誘導(dǎo)的IgE 生成[19]。IL-4為Th2細(xì)胞最特異性細(xì)胞因子，也是專屬IgE的同型轉(zhuǎn)換因子，能夠有效激活B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，亦能與其他炎癥因子相互作用，引起滑膜炎，導(dǎo)致AD中的關(guān)節(jié)損傷[19]。文獻(xiàn)報(bào)道了AD患者主要表現(xiàn)在Th1細(xì)胞功能下降，Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)，Th1/Th2及其分泌的細(xì)胞因子失衡是引起AD的重要機(jī)制之一[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的Th1、Th1/Th2、Th2以及IFN-γ、IL-4水平均較對(duì)照組獲得更明顯改善。結(jié)果表明四物消風(fēng)飲加味聯(lián)合氯雷他定片可有效調(diào)節(jié)AD患者體內(nèi)的 Th1/Th2及其分泌細(xì)胞因子的平衡。

綜上所述，四物消風(fēng)飲加味聯(lián)合氯雷他定片治療AD血虛風(fēng)燥證的療效明顯，可有效改善患者的癥狀體征、皮膚屏障功能，以上機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡有關(guān)。