林瑞芳，俞赟豐，陽凌峰，喻 斌，徐 寅

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是臨床上常見的功能性胃腸病。據(jù)統(tǒng)計[1]，歐洲FD的發(fā)病率高達(dá)10%～40%，亞洲FD發(fā)病率為5%～30%，F(xiàn)D嚴(yán)重影響患者的生活。相關(guān)研究指出，腸道菌群是FD的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和治療靶點(diǎn)[2]，中醫(yī)藥治療FD不僅有可靠的臨床療效和良好的安全性，并且對腸道菌群有著顯著的調(diào)節(jié)作用[3-4]。目前尚無中醫(yī)藥干預(yù)FD腸道菌群的系統(tǒng)總結(jié)。因此，本研究以腸道菌群為切入點(diǎn)，綜述中醫(yī)藥治療FD的研究進(jìn)展，以冀為臨床用藥提供借鑒。

1 FD腸道菌群的變化

人類腸道微生物群主要由厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門等組成，其中厚壁菌門和擬桿菌門是優(yōu)勢菌群(>98%)，厚壁菌門和擬桿菌門的比值是反映腸道微生物群紊亂的重要指標(biāo)[5]。按照對人體的作用，腸道菌群可分為三大類：①共生性的生理性細(xì)菌，如雙歧桿菌、擬桿菌；②共棲性的條件致病菌，如腸球菌、腸桿菌；③病原菌，如韋氏梭菌、變形桿菌[6]。研究[7]指出，F(xiàn)D存在近端小腸細(xì)菌過度生長，尤其是PDS-EPS和PDS亞型。亦有研究[8]發(fā)現(xiàn)，相較于健康對照組，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜的優(yōu)勢菌鏈球菌屬的數(shù)量顯著減少，其相對豐度與普氏菌屬、韋榮氏球菌屬和放線菌屬豐度呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，隨著十二指腸黏膜細(xì)菌總負(fù)荷的增加，細(xì)菌多樣性降低，F(xiàn)D癥狀加重。Nakae等[9]對44例FD患者的胃液進(jìn)行T-RFLP分析后發(fā)現(xiàn)，胃液中雙歧桿菌屬、梭菌屬(Ⅸ、Ⅺ和Ⅷ簇)等腸道菌豐度顯著升高，而普氏菌屬的相對豐度下降，且普氏菌屬豐度和PDS癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Fukui等[10]用16S rRNA測序?qū)D患者和健康人的上消化道黏膜相關(guān)微生物區(qū)系進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者的厚壁菌門顯著增加，鏈球菌屬明顯增多，且該菌的相對豐度與FD患者的上消化道癥狀呈正相關(guān)。上述研究證實(shí)，F(xiàn)D腸道微生物群存在多樣性、結(jié)構(gòu)、豐度及分布異常，且菌群失調(diào)與FD癥狀存在相關(guān)性。

2 腸道菌群與FD發(fā)病機(jī)制的探討

2.1 影響胃腸動力 消化期間胃和小腸移行性復(fù)合運(yùn)動可將胃腸內(nèi)容物和致病菌機(jī)械性地移行向遠(yuǎn)端腸道，而FD經(jīng)常出現(xiàn)非傳播性和逆?zhèn)餍訫MC Ⅲ期活動，這可能誘導(dǎo)或加重近端小腸細(xì)菌隨反流的十二指腸液遷移到胃，而胃排空延遲又導(dǎo)致反流菌能較長時間保留在胃和十二指腸中，在引起菌群分布失調(diào)的同時，外籍菌的增殖可產(chǎn)生內(nèi)毒素脂多糖刺激免疫應(yīng)答，進(jìn)而抑制胃腸道蠕動，加重FD癥狀[11]。短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道共生菌發(fā)酵膳食纖維的代謝物，除了作為胃腸道動力重要能量來源，也可直接激活腸神經(jīng)系統(tǒng)以調(diào)控腸內(nèi)分泌細(xì)胞合成和分泌某些胃腸激素，如腸激素肽YY、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽1、抑胃肽、胃動素相關(guān)肽[12-13]，進(jìn)而調(diào)節(jié)胃腸道動力及胃排空，而在代謝組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)FD大鼠存在SCFAs水平顯著降低[14]。此外，5-羥色胺(5-HT)水平是影響胃腸道動力的重要因素之一，相關(guān)研究證實(shí)腸道微生物群在調(diào)節(jié)5-HT合成中起著關(guān)鍵作用[15]。由上述研究可知，胃腸動力異?？赡芤鹁菏д{(diào)，而菌群失調(diào)可反過來進(jìn)一步影響胃腸動力，介導(dǎo)FD的發(fā)生發(fā)展，但菌群失調(diào)與FD的因果關(guān)系需要更深入的研究加以驗(yàn)證。

2.2 影響胃腸道屏障功能和免疫功能 十二指腸的改變可能是FD的潛在發(fā)病機(jī)制[16]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者十二指腸上皮細(xì)胞存在黏附蛋白表達(dá)異常和細(xì)胞旁通道增多，且細(xì)胞間黏附蛋白的表達(dá)水平、通透性增加的程度和低度炎癥的嚴(yán)重程度之間存在顯著的相關(guān)性[17]。此外，有研究指出，黏膜通透性的改變和黏膜屏障受損可能是介導(dǎo)FD患者內(nèi)臟高敏性的重要因素[9]。最新研究表明，腸道微生物在維持黏膜屏障功能發(fā)揮重要作用，一方面，胃腸道共生菌與胃腸道上皮細(xì)胞直接接觸形成天然的生物屏障層，以此減少致病菌的黏附定植；另一方面，微生物通過合成和分泌多種代謝物，如SCFAs、吲哚衍生物等，在促進(jìn)胃腸道黏液產(chǎn)生和分泌的同時，增加緊密連接蛋白和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的表達(dá)，在調(diào)節(jié)上皮通透性方面起著至關(guān)重要的作用[18-19]。除了影響?zhàn)つて琳瞎δ?，微生物群也參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能，在先天免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物區(qū)系通過激活腸上皮細(xì)胞的模式識別受體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育[21]，從而促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖、抗菌肽和黏液的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)與免疫功能相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，如IL-1β、IL-18和IL-25[22]。綜上所述，腸道菌群失調(diào)在影響?zhàn)つど锲琳系耐瑫r，可能也導(dǎo)致黏膜機(jī)械屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障等多種屏障功能低下，并可能介導(dǎo)黏膜低度炎癥和內(nèi)臟高敏性的發(fā)生。此外，SCFAs在維持胃腸動力及腸上皮細(xì)胞形態(tài)和功能中可能發(fā)揮重要作用。

2.3 紊亂腦-腸軸功能 腦-腸軸功能紊亂是FD重要發(fā)病機(jī)制[16]。隨著研究不斷深入，越來越多證據(jù)證實(shí)腸道菌群與腦-腸軸功能密切相關(guān)[23]。一方面，腸道微生物能通過合成和釋放SCFAs、次級膽汁酸和色氨酸等代謝物，與腸內(nèi)分泌細(xì)胞(EECs)、腸嗜鉻細(xì)胞(ECCs)相互作用，自下而上影響激活內(nèi)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號機(jī)制；另一方面，腸道微生物也可獨(dú)立完成或促進(jìn)某些神經(jīng)活性物質(zhì)的合成和分泌，如5-HT、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、多巴胺等，這些小分子物質(zhì)能通過與EECs、ECCs相互作用，激活腸神經(jīng)系統(tǒng)信號機(jī)制[13]。此外，腸道菌群失調(diào)會增加LPS的產(chǎn)生和分泌，而LPS不僅是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的一個強(qiáng)有力的因素，還會促進(jìn)其他炎癥因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等，以上炎癥因子可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，紊亂神經(jīng)肽的合成和分泌[24-25]。上述研究表明，腸道微生物群失調(diào)可能誘導(dǎo)腦-腸軸功能紊亂，其機(jī)制涉及神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)。

2.4 影響藥物吸收代謝 藥物經(jīng)口服途徑進(jìn)入人體，不可避免地與腸道菌群發(fā)生相互作用。多項(xiàng)研究[26-27]表明，腸道微生物能通過編碼多種酶，影響口服藥物在體內(nèi)的吸收、代謝、轉(zhuǎn)化等過程，進(jìn)而影響藥物活性成分有效性和毒性。由上可知，中藥經(jīng)口服進(jìn)入胃腸道其利用度可能受腸道菌群的影響，而中藥又反過來調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成和代謝。

3 中藥調(diào)節(jié)FD腸道菌群

整體觀念貫穿中醫(yī)學(xué)認(rèn)識人體生理病理和診療疾病的全過程，其中包含人體是一個有機(jī)整體的觀念。腸道菌群被稱為人體隱形“器官”，作為機(jī)體重要組成，其功能與宿主生理功能、疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)起效的特點(diǎn)。研究[28]證實(shí)，中藥能逆轉(zhuǎn)腸道菌群失調(diào)，維持腸道微生態(tài)平衡。以下分別以中藥單藥及其有效成分、中藥復(fù)方為切入點(diǎn)，討論中醫(yī)藥、腸道菌群與FD的關(guān)系。

3.1 中藥單藥及其有效成分 研究[29]表明，治療FD的中藥多以補(bǔ)虛藥為主，其中以甘草、黨參、白術(shù)為高頻用藥。葉清清等[30]在腸道特征菌(嗜酸乳桿菌、大腸埃希菌和糞腸球菌)的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，炙甘草、白術(shù)對促進(jìn)嗜酸乳桿菌的增殖具有顯著作用，但對大腸埃希菌的生長明顯抑制，此外，炙甘草在一定程度上促進(jìn)糞腸球菌增殖。劉麗莎等[31]研究表明，白術(shù)多糖對益生菌具有良好的扶植作用，其中對嬰兒雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、動物雙歧桿菌和植物乳桿菌的促增殖效果最佳。王婷等[32]研究指出，F(xiàn)D大鼠腸道微生物中乳桿菌屬、Ruminiclostridium9屬、Alloprevotella菌屬、擬桿菌屬相對豐富度降低，而普氏菌科UCG-003屬、普氏菌科NK3B31屬、毛螺菌科NK4A136菌屬、Treponema2屬相對豐度增加，而麩炒枳實(shí)作用后能使腸道微生物群的失調(diào)正?；?。Zhang等[33]研究證實(shí)，擬桿菌門與胃泌素的表達(dá)顯著相關(guān)，疣微菌門與膽堿酯酶的表達(dá)呈高度負(fù)相關(guān)，而FD小鼠存在上述菌群失調(diào)，經(jīng)神曲水提取液干預(yù)后FD小鼠腸道微生態(tài)失衡得以調(diào)整，胃容受性舒張功能和胃排空功能得到恢復(fù)，小鼠FD狀態(tài)得到改善。

3.2 中藥復(fù)方 香砂六君子湯是治療FD脾虛氣滯證常用方，其以四君子湯為基礎(chǔ)。黃文武等[34]研究指出，四君子湯能顯著逆轉(zhuǎn)番瀉葉誘導(dǎo)的脾虛大鼠腸道菌群多樣性和結(jié)構(gòu)的失調(diào)，使SCFAs產(chǎn)生菌的豐度顯著增加，且發(fā)現(xiàn)方中對恢復(fù)腸道菌群的平衡起主要作用的中藥可能是白術(shù)，其次為人參、茯苓。此外，胃祺飲(黨參、黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、八月札、枳殼、蒲公英等)具有健脾理氣、活血和胃之效，也能有效改善脾虛氣滯證FD狀態(tài)。卞慧等[35]用RT-PCR技術(shù)測定FD大鼠糞便，結(jié)果表明糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌DNA的表達(dá)量顯著下降，經(jīng)胃祺飲干預(yù)后，大鼠的糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌DNA表達(dá)顯著增加，其胃排空功能、小腸蠕動功能也得到改善。參苓白術(shù)散常用于治療脾虛型FD，臨床療效確切。羅良[14]通過對腸道菌群-宿主代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D大鼠的SCFAs含量顯著減少，經(jīng)參苓白術(shù)散干預(yù)后不僅能上調(diào)SCFAs產(chǎn)生菌(瘤胃球菌科、毛螺菌科)相對豐度，使FD大鼠胃腸動力功能得到改善，而且能促進(jìn)雙歧桿菌的增殖，抑制乳酸桿菌屬、黏蛋白降解菌(Mucispirillum和Akkermansia)、致病菌(腸球菌科和螺桿菌科)的生長，使菌群平衡得以重建的同時，減少細(xì)菌分泌的乳酸和內(nèi)毒素，改善FD引起的腹瀉及低度炎癥反應(yīng)。Zhang等[36]研究也證實(shí)，參苓白術(shù)散干預(yù)能使FD大鼠失衡的微生物群恢復(fù)正常，主要是抑制普氏菌屬、Mucispirillum和阿克曼菌在內(nèi)的FD生物標(biāo)志物菌群的生長，促進(jìn)SCFAs產(chǎn)生菌增殖，上調(diào)能量代謝途徑，改善FD癥狀。逍遙散是治療肝郁脾虛證的經(jīng)典方。胡俊秀[37]對脾虛肝郁證FD大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠糞便中厚壁菌門、變形菌門相對豐度高于正常組，且擬桿菌門的相對豐度較低，而逍遙散干預(yù)后可重建FD大鼠腸道微生態(tài)平衡。半夏瀉心湯被廣泛應(yīng)用于FD寒熱錯雜證的臨床治療。梁琨等[38]的研究將半夏瀉心湯分為全方組、辛開組(半夏、干姜)、苦降組(黃連、黃芩)、甘補(bǔ)組(人參、炙甘草、大棗)，以探究各組對胃腸道菌的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①全方組對幽門螺桿菌抑菌和殺菌作用最強(qiáng)；②各組對腸道條件致病菌(糞腸球菌、陰溝腸桿菌)均有一定抑制作用，其中全方組和苦降組對陰溝腸桿菌生長抑制效果最好，苦降組和辛開組對糞腸球菌的抑菌作用最強(qiáng)；③在一定濃度條件下，全方組和甘補(bǔ)組對腸道益生菌(青春雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌)均具有顯著促增殖作用，而苦降組對益生菌的生長則表現(xiàn)為顯著抑制作用。焦三仙(焦山楂、焦麥芽和焦神曲)具有健脾開胃、消積化滯的功效，也是治療FD的常用藥。Liu等[39]運(yùn)用16S rRNA測序技術(shù)對FD大鼠腸道微生物群進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，焦三仙湯能逆轉(zhuǎn)FD大鼠厚壁菌門/擬桿菌門比值的顯著下降，扶植益生菌生長，抑制病原菌增殖，改善腸道菌群紊亂，并調(diào)節(jié)腦腸肽的分泌，改善FD狀態(tài)。此外，楊柳煙[40]的研究指出，調(diào)中健脾湯(炒枳殼、陳皮、白芍、姜半夏、白術(shù)、黨參、雞內(nèi)金、神曲、佛手、丹參、柴胡、灸甘草)能扶植益生菌雙歧桿菌、乳酸桿菌生長，抑制條件致病菌腸球菌、酵母菌增殖，并上調(diào)胃泌素、胃動素水平，改善胃腸動力。

4 小 結(jié)

目前，中醫(yī)藥對FD腸道菌群的研究仍處于探索階段。大量的研究證實(shí)，F(xiàn)D腸道微生物群存在多樣性、結(jié)構(gòu)、豐度及分布異常，而FD的發(fā)生發(fā)展與哪些特定的菌群密切相關(guān)尚未有統(tǒng)一定論?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為，腸道菌群主要通過影響胃腸動力、破壞胃腸道屏障功能和免疫功能、紊亂腦-腸軸功能及影響藥物吸收代謝等機(jī)制參與FD的發(fā)生發(fā)展，但上述機(jī)制缺乏具體通路及靶點(diǎn)的直接證據(jù)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

腸道微生物群和中藥成分具有多樣性、復(fù)雜性的共同特征，本文就中藥單藥及其有效成分、中藥復(fù)方調(diào)節(jié)FD腸道微生物的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)分析后發(fā)現(xiàn)，中藥可通過扶植益生菌生長、抑制有害菌繁殖，使FD紊亂的腸道微生物群恢復(fù)平衡。但中醫(yī)藥對FD腸道菌群的研究尚有許多不足之處。第一，中醫(yī)藥對FD腸道菌群的研究仍然較少，僅少數(shù)中藥單藥、中藥復(fù)方對FD腸道微生物的影響得到初步探索，且現(xiàn)有的研究多局限在動物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。因此，更多的中藥單藥和復(fù)方對FD腸道菌群的影響有待探索，也需大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。第二，辨病與辨證相結(jié)合是中醫(yī)診療疾病的基礎(chǔ)，但目前缺乏符合中醫(yī)證型的FD動物模型，F(xiàn)D證候與腸道菌群間缺乏充分研究。因此，今后的研究應(yīng)在建立統(tǒng)一客觀評價標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突A(chǔ)上，探索腸道菌群變化規(guī)律與FD證候之間的關(guān)系，明確不同證型FD的特征性腸道菌群譜及代謝物。同時，中藥復(fù)方的研究應(yīng)與不同F(xiàn)D證型辨證結(jié)合，有助于臨床對不同證型FD的個性化菌群干預(yù)。第三，中醫(yī)藥具有多成分、多靶點(diǎn)和多途徑的優(yōu)勢，現(xiàn)有研究僅停留在觀察中藥干預(yù)對腸道菌群多樣性、結(jié)構(gòu)和豐度改變的層面，尚未對其具體機(jī)制進(jìn)行闡釋。因此，為更充分闡明中醫(yī)藥對FD腸道微生物群的作用，今后的研究應(yīng)致力于對具體作用機(jī)制和靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究，這也有利于篩選對恢復(fù)FD腸道菌群平衡更具針對性作用的中藥單藥及復(fù)方。