任甫卿 陳 路 程苗苗 郝慧霏 陳志剛 韓 剛

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京，100078)

癡呆是指任何足以嚴(yán)重干擾獨(dú)立的日常功能的認(rèn)知能力下降。癡呆被描述為一種綜合征，而不是一種特定的疾病。癡呆的原因多種多樣，包括原發(fā)性神經(jīng)病，神經(jīng)精神病和全身性疾病[1]。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)65歲以上人群中癡呆癥患病率高達(dá)5.14%[2]。傳統(tǒng)的治療方法主要包括藥物與非藥物干預(yù)，非藥物干預(yù)需要專(zhuān)門(mén)的臨床醫(yī)師對(duì)患者和家人進(jìn)行縱向護(hù)理、持續(xù)咨詢(xún)和心理社會(huì)支持，消耗較高的醫(yī)療成本，使許多家庭甚至社會(huì)均受其累[3]。目前認(rèn)為膽堿酯酶抑制劑是治療輕度、中度癡呆的一線(xiàn)藥物，其中以多奈哌齊的臨床試驗(yàn)證據(jù)最充分，但遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足臨床需求[4-5]。近年來(lái)研究表明，中醫(yī)藥能從多途徑、多靶點(diǎn)綜合治療該疾病[6-7]?？诜谐伤幰云浜?jiǎn)便、效著、安全、不良反應(yīng)小的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在臨床上被廣泛應(yīng)用，但因其種類(lèi)繁多，且缺乏藥物之間比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給臨床醫(yī)師的用藥選擇帶來(lái)不便。網(wǎng)狀Meta分析能為多種干預(yù)措施的比較提供可能，并對(duì)不同干預(yù)措施療效及安全性進(jìn)行排序，從而給出最佳的治療方案[8]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 在國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Citation Database，CCD)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine，CBM)，EMbase、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行系統(tǒng)搜索，并查詢(xún)ClinicalTrials.gov臨床注冊(cè)系統(tǒng)，本研究搜索1976年6月至2020年9月文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 使用了主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索詞采用中成藥、中藥、片、丸、散、顆粒、膠囊、口服液、多奈哌齊、安理申、老年癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默?。挥⑽臋z索詞采用“Senile dementia”“Alzheimer′s disease”“Vascular dementia”“Chinese patent medicine”“Traditional Chinese medicine”“Donepezil”等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)。研究對(duì)象為明確診斷為癡呆的患者，其診斷主要參照美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》，年齡≥18歲，性別、種族和國(guó)籍不限[9]。干預(yù)措施：觀察組采用多奈哌齊聯(lián)合口服中成藥(需經(jīng)藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)上市且藥品說(shuō)明書(shū)中提及可以治療癡呆)治療；對(duì)照組采用多奈哌齊或多奈哌齊聯(lián)合口服中成藥治療；患者的診療方案、藥物劑量、干預(yù)時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)、治療療程沒(méi)有限制。結(jié)局指標(biāo)分為主要和次要結(jié)局指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini Mental Status Examination,MMSE)評(píng)分、不良反應(yīng)或不良事件[10]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、自身對(duì)照試驗(yàn)；全文無(wú)法獲取的研究；數(shù)據(jù)無(wú)法提取、不完整或有嚴(yán)重錯(cuò)誤的研究；干預(yù)措施未采用中成藥，或采用非中成藥外的自擬中藥湯劑治療；專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名審稿人分別篩選了標(biāo)題/摘要和隨后的全文文獻(xiàn)。與第3名研究員討論分歧，并在達(dá)成共識(shí)后進(jìn)行調(diào)整。所有納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[11]對(duì)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，并報(bào)告了6個(gè)方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚。使用“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“不明確風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)級(jí)別評(píng)估每個(gè)項(xiàng)目的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用STATA16.0軟件繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，由于單位相同，二分類(lèi)變量采用比值比(OR)，連續(xù)性變量采用均差(MD)作為測(cè)量指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI；使用經(jīng)過(guò)校正的漏斗圖比較研究間的小樣本效應(yīng)，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。將所有試驗(yàn)拆分成可能組合的雙臂試驗(yàn)(包括三臂及以上試驗(yàn))，錄入ADDIS1.16.8軟件制作后續(xù)網(wǎng)狀Meta分析的準(zhǔn)備數(shù)據(jù)。運(yùn)用ADDIS軟件建立貝葉斯模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，設(shè)置迭代次數(shù)為20 000，采取4條馬爾科夫鏈來(lái)擬合，通過(guò)計(jì)算規(guī)?？s減因子(Potential Scale Reduction Factor，PSRF)來(lái)定量分析模型收斂程度，趨于1.00提示收斂程度滿(mǎn)意，繪制等級(jí)圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 圖1顯示了文獻(xiàn)篩選流程圖。初步檢索出650篇相關(guān)文獻(xiàn)。其中重復(fù)文章352篇，剩余298篇通過(guò)閱讀題目/摘要排除255篇，最終納入26篇文獻(xiàn)均為中文。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 共納入26項(xiàng)研究均為雙臂研究，包括2 186例癡呆患者，其中觀察組1 097例，對(duì)照組1 089例。最大樣本量 143例，最小樣本量48例。共納入13種藥物：1多奈哌齊，2天智顆粒，3復(fù)方海蛇膠囊，4六味地黃丸，5養(yǎng)血清腦顆粒，6益智健腦顆粒，7益智聰腦顆粒，8銀杏酮酯滴丸，9燈盞生脈膠囊，10華佗再造丸，11復(fù)方丹參片，12復(fù)方丹參滴丸，13腦血疏口服液。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 26項(xiàng)研究基線(xiàn)具有可比性，所有報(bào)告均使用MMSE評(píng)分來(lái)評(píng)估患者預(yù)后。12項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分配[13，15，20，22-26，32-33，36]，故評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”；其余14項(xiàng)研究?jī)H提及隨機(jī)，未具體說(shuō)明隨機(jī)分配方案，故評(píng)定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。所有均未提及隨機(jī)分配方案隱藏和盲法，故評(píng)定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。1項(xiàng)研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，失訪病例未納入統(tǒng)計(jì)分析，故評(píng)定為“高風(fēng)險(xiǎn)”[15]；其余研究數(shù)據(jù)皆完整，故評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。所有文獻(xiàn)報(bào)告偏倚和其他偏倚來(lái)源均為不清楚。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 臨床有效率

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 如圖3所示，18項(xiàng)研究報(bào)告了11種口服中成藥的臨床有效率，無(wú)閉合環(huán)形成，無(wú)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。圖中圓點(diǎn)大小代表樣本量的大小，線(xiàn)的粗細(xì)代表研究數(shù)量的多少。結(jié)果表明，天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊治療比較的研究數(shù)目最多(4個(gè)RCTs)、樣本量最大(n=284)，納入研究對(duì)象數(shù)目最多的干預(yù)措施為多奈哌齊(n=764)。

圖3 臨床有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.4.2 發(fā)表偏倚 校正-比較漏斗圖顯示不同的2種干預(yù)措施直接比較，由不同顏色的點(diǎn)表示。校正-比較漏斗圖對(duì)稱(chēng)度不佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)。見(jiàn)圖4。

圖4 臨床有效率校正-比較漏斗圖

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生66個(gè)兩兩比較，與單獨(dú)使用多奈哌齊比較，聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊(OR=8.07，95%CI為1.30～104.46,P<0.05)、聯(lián)合六味地黃丸(OR=3.80，95%CI為1.58～10.02,P<0.05)、聯(lián)合腦血疏口服液(OR=2.79，95%CI為1.09～7.19,P<0.05)、聯(lián)合天智顆粒(OR=3.93，95%Cl為1.87～8.45,P<0.05)、聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒(OR=5.51，95%CI為1.84～16.62,P<0.05)、聯(lián)合銀杏酮酯滴丸(OR=4.04，95%CI為1.20～16.20,P<0.05)療效更佳；其他中成藥之間的臨床有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 臨床有效率的網(wǎng)狀Meta分析

2.4.4 網(wǎng)狀Meta分析排序 結(jié)合RANK Probability圖、Meta分析與納入文獻(xiàn)結(jié)果可知，聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊成為最佳干預(yù)措施的可能最大。概率排序依次為：聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合益智聰腦顆粒>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復(fù)方丹參片>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊。11種干預(yù)措施臨床有效率排序見(jiàn)圖5。

圖5 臨床有效率的等級(jí)

2.5 認(rèn)知功能評(píng)分

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 21項(xiàng)研究報(bào)告了服用10種中成藥后的MMSE評(píng)分，無(wú)閉合環(huán)形成，無(wú)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。結(jié)果表明，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊治療比較的研究數(shù)目最多(6個(gè)RCTs)、研究樣本量最大(n=439)，納入研究對(duì)象數(shù)目最多的干預(yù)措施為多奈哌齊(n=1 043)。見(jiàn)圖6。

圖6 認(rèn)知功能評(píng)分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.2 發(fā)表偏倚 校正-比較漏斗圖結(jié)果顯示對(duì)稱(chēng)度不佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)。見(jiàn)圖7。

圖7 認(rèn)知功能評(píng)分的校正-比較漏斗圖

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析 與單獨(dú)使用多奈哌齊比較，聯(lián)合燈盞生脈膠囊(OR=6.37，95%CI為4.08～8.60,P<0.05)、聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊(OR=2.41，95%CI為1.35～3.50,P<0.05)、聯(lián)合腦血疏口服液(OR=2.85，95%CI為1.27～4.49,P<0.05)、聯(lián)合天智顆粒(OR=2.52，95%CI為1.31～3.66,P<0.05)、聯(lián)合銀杏酮酯滴丸(OR=3.83，95%CI為1.76～5.85,P<0.05)改善認(rèn)知功能優(yōu)于對(duì)照組；與聯(lián)合燈盞生脈膠囊比較，聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊(OR=3.95，95%CI為1.40～6.46,P<0.05)、聯(lián)合華佗再造丸(OR=4.15，95%CI為1.02～7.31,P<0.05)、聯(lián)合天智顆粒(OR=3.86，95%CI為1.31～6.38,P<0.05)、聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒(OR=4.88，95%CI為1.96～7.53,P<0.05)、聯(lián)合益智健腦顆粒(OR=5.43，95%CI為2.43～8.46,P<0.05)改善認(rèn)知功能效果更佳；其他中成藥之間改善認(rèn)知功能的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 認(rèn)知功能評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

2.5.4 網(wǎng)狀Meta分析排序 根據(jù)網(wǎng)狀Meta分析可知，聯(lián)合燈盞生脈膠囊成為最佳干預(yù)措施的可能最大。概率排序依次為：聯(lián)合燈盞生脈膠囊>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊。10種干預(yù)措施改善認(rèn)知功能排序見(jiàn)圖8。

圖8 認(rèn)知功能評(píng)分的等級(jí)

2.6 不良反應(yīng)/事件 14項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，均為輕度不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈等，未因不良反應(yīng)或不良事件而停藥。不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況見(jiàn)表4。

表4 不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況

3 討論

據(jù)我們所知，這是第一次檢驗(yàn)口服中成藥治療癡呆臨床有效率的Meta分析。其次，該Meta分析還研究了MMSE、不良反應(yīng)或不良事件。結(jié)果顯示，在提高臨床有效率方面，概率排序依次為：聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合益智聰腦顆粒>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復(fù)方丹參片>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊；在改善認(rèn)知功能方面，概率排序依次為：聯(lián)合燈盞生脈膠囊>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊。安全性方面，14項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，均為輕度不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈等，未因不良反應(yīng)或不良事件而停藥，且觀察組的不良反應(yīng)或不良事件少于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合中成藥較為安全。

通過(guò)對(duì)12種中成藥藥物組成、功用及主治的總結(jié)，我們將其分為以下幾類(lèi)：活血化瘀通絡(luò)(燈盞生脈膠囊、華佗再造丸、復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸、腦血疏口服液、益智聰腦顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒、益智健腦顆粒、銀杏酮酯滴丸)；補(bǔ)益肝腎(復(fù)方海蛇膠囊、天智顆粒、六味地黃丸、益智聰腦顆粒、益智健腦顆粒)；平肝潛陽(yáng)(天智顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒)；益智安神(復(fù)方海蛇膠囊、天智顆粒、六味地黃丸、益智聰腦顆粒、益智健腦顆粒)。上述結(jié)果可作為臨床醫(yī)師用藥參考。

多奈哌齊通過(guò)擬膽堿機(jī)制增加大腦皮質(zhì)膽堿水平而發(fā)揮改善學(xué)習(xí)記憶的作用[38]。大量臨床實(shí)踐證明，多奈哌齊對(duì)于輕度認(rèn)知功能障礙的患者有顯著改善作用，但對(duì)該病的長(zhǎng)遠(yuǎn)療效并不理想，不少患者在服藥過(guò)程中出現(xiàn)了不良反應(yīng)如惡心、厭食、嘔吐、腹瀉和疲乏等[39]。本研究表明聯(lián)合口服中成藥能夠在一定程度上彌補(bǔ)單純應(yīng)用西藥的不足，且不良反應(yīng)較少。

就研究局限性而言，最值得注意的是：1)一些納入研究的質(zhì)量不佳。在評(píng)估這些研究時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)很多研究缺乏隨機(jī)化或盲法。2)存在一定程度的發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)。3)因?yàn)槲覀兪褂脟?yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，所以納入研究的數(shù)量較少。這可能影響了證據(jù)的強(qiáng)度。

我們的研究證實(shí)了在多奈哌齊治療基礎(chǔ)上，加用中成藥可提高臨床治療的有效性。本研究還建議今后的RCT應(yīng)更重視中成藥之間的直接比較，以提供更強(qiáng)有力的證據(jù)。