尚彥霞，解世朋，馮 琳，路 璐，王艷輝，李雅琳，王莉菲

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見并發(fā)癥，發(fā)病率較高，其中增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)是DR的晚期表現(xiàn)，可出現(xiàn)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等，患者視力降低甚至失明，需進行玻璃體切割術(shù)進行治療[1-2]。25G玻璃體切割術(shù)具有切口小、損傷少等優(yōu)點，但PDR患者本身伴有玻璃體出血、增殖膜的牽拉，再加上術(shù)中出血，視網(wǎng)膜前膜黏連較難剝除，導(dǎo)致手術(shù)難度大，治療時間長[3]。關(guān)于PDR發(fā)生發(fā)展機制研究證實，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在疾病發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，抑制VEGF的表達可降低視網(wǎng)膜新生血管生成，減少血管滲漏從而減輕出血[4-5]；在玻璃體切割術(shù)前使用抗VEGF藥物也可減輕黃斑水腫，降低手術(shù)難度。當前臨床常用的藥物包括康柏西普、阿柏西普、雷珠單抗等，三種藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療PDR的效果已有部分研究探討[6-8]，但不同抗VEGF藥物治療的優(yōu)缺點仍較少有研究比較。本研究以本院收治的PDR患者作為研究對象，分析兩者的治療效果及安全性，并初步探討玻璃體腔注射三種藥物后房水內(nèi)VEGF、色素上皮衍生因子(pigment epithelial-derived factor，PEDF)等血管抑制因子的表達，從微觀方面解釋三種藥物對PDR患者的治療作用，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1對象回顧性研究。選擇2018-07/2020-07本院收治的PDR患者作為研究對象，納入標準：2型糖尿病患者；PDR患者，視力下降伴有眼底表現(xiàn)，結(jié)合眼底熒光血管造影、電生理檢查等方式確診；有玻璃體切割術(shù)適應(yīng)證；同意注射抗VEGF藥物治療，對本研究知情并簽署同意書。排除標準：合并未控制的青光眼、白內(nèi)障及既往接受藥物眼內(nèi)藥物注射及眼科手術(shù)者；合并惡性腫瘤及其他全身性系統(tǒng)疾病導(dǎo)致不耐受手術(shù)治療者；不能堅持隨訪者；臨床資料及觀察指標收集不全者。共90例90眼患者納入研究，根據(jù)治療方式不同分為雷珠單抗組(31例31眼)、康柏西普組(30例30眼)、阿柏西普組(29例29眼)。三組患者性別組成、年齡、糖尿病病程、DR分級、眼別等資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽署同意書。

表1 各組患者一般資料比較

1.2方法所有患者均完善代謝指標檢查、眼底檢查，明確手術(shù)指征及適應(yīng)證，在術(shù)前7d給予玻璃體腔注射抗VEGF藥物，觀察無異常后行玻璃體切割術(shù)。

1.2.1玻璃體腔注射術(shù)前7d使用抗生素滴眼液滴眼，術(shù)前常規(guī)洗眼，眼部表面麻醉，于角膜緣后3.5mm處進針，向玻璃體腔注射抗VEGF藥物，注藥完畢后迅速出針，棉簽壓迫止血片刻，涂布氧氟沙星眼膏，包扎術(shù)眼。雷珠單抗組給予雷珠單抗(諾華公司)0.05mL，康柏西普組給予康柏西普(成都康弘公司)0.05mL，阿柏西普組給予阿柏西普(德國)0.05mL。玻璃體切割術(shù)：術(shù)前3h充分散瞳，采用2%利多卡因球后麻醉，在鞏膜緣后作3個穿刺切口，傳入25G玻璃體切割套管使其進入玻璃體腔，進行玻璃體切除，解除牽拉后根據(jù)眼底情況采用硅油或氣體填充玻璃體腔。

1.2.2觀察指標玻璃體腔注藥前后房水分子水平變化：于玻璃體腔注射前及行玻璃體切割術(shù)時采集房水0.1mL，由角膜緣穿刺進入，采集后的房水收集在無菌管內(nèi)，存儲于-80℃冰箱備用；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定房水VEGF、PEDF水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行操作。手術(shù)指標收集：收集各組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血情況，視網(wǎng)膜切開情況，觀察醫(yī)源性裂孔發(fā)生情況；統(tǒng)計術(shù)后一過性高眼壓、視網(wǎng)膜脫離等情況。

1.2.3隨訪指標所有患者均于術(shù)后3、6mo時進行隨訪，檢查獲取最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)，其中BCVA采用E視力表檢查，換算為LogMAR視力；CMT采用光學(xué)相干斷層掃描測定，患者取坐位，凝視注視燈，調(diào)整鏡頭位置獲得清晰的視網(wǎng)膜圖像，軟件測定CMT；眼壓采用非接觸式眼壓計進行測量。

2 結(jié)果

2.1各組玻璃體腔注藥前后房水VEGF表達情況各組患者玻璃體腔注藥后房水VEGF水平顯著降低(P<0.05)，PEDF水平升高(P<0.05)，三組組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 各組玻璃體腔注藥前后房水VEGF、PEDF表達情況分析

2.2各組手術(shù)情況三組手術(shù)時間、術(shù)中出血、醫(yī)源性裂孔發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 各組手術(shù)情況比較

2.3三組患者手術(shù)前后BCVA比較三組患者手術(shù)前后BCVA比較組間和交互差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=1.859，P組間=0.152；F交互=0.986，P交互=0.412)，時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=17.415，P時間<0.001)。三組術(shù)后3、6mo時BCVA顯著均優(yōu)于術(shù)前(P<0.05)，術(shù)后3mo和術(shù)后6mo比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組患者手術(shù)前后BCVA比較

2.4三組患者手術(shù)前后CMT比較三組患者手術(shù)前后CMT比較組間和交互差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=1.859，P組間=0.101；F交互=1.052，P交互=0.316)，時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=18.526，P時間<0.001)。三組術(shù)后3、6mo時CMT顯著均低于術(shù)前(P<0.05)，術(shù)后3mo和術(shù)后6mo比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者手術(shù)前后CMT比較

2.5各組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況各組患者繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離、一過性高眼壓、玻璃體出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 各組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 眼(%)

3 討論

PDR患者纖維血管膜與視網(wǎng)膜黏連，部分患者可伴有視網(wǎng)膜水腫、積血等表現(xiàn)，術(shù)中剝離難度大，強行剝離極易出現(xiàn)醫(yī)源性裂孔、出血等不良事件[9-10]。新生血管形成是PDR發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)，也是影響手術(shù)效果的重要因素。VEGF是新生血管形成的重要調(diào)節(jié)因子，臨床研究表明，PDR患者可伴有血清及房水VEGF等因子表達的明顯升高[11]；PEDF是與VEGF表達及活性密切相關(guān)的新生血管抑制因子，動物研究表明，PEDF可抑制VEGF轉(zhuǎn)錄因子在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞及Muller細胞中的表達，抑制VEGF及其受體的結(jié)合，抑制新生血管的形成[12-13]?？筕EGF藥物是選擇性抑制VEGF功能的藥物，與VEGF有較高的親和力，可抑制VEGF與其受體的結(jié)合，發(fā)揮抑制新生血管生成的作用，降低手術(shù)風(fēng)險[14]。本研究所涉及的三種藥物均為抗VEGF藥物，結(jié)果顯示，各組患者在進行玻璃體腔注射后房水內(nèi)VEGF明顯降低，PEDF水平升高，提示抗VEGF藥物可抑制眼內(nèi)血管調(diào)節(jié)因子的表達。既往關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF藥物對VEGF的影響有較多研究報道，但對于房水血管調(diào)節(jié)因子PEDF的影響存在一定爭議，早年國外開展的研究顯示，PDR患者玻璃體腔注射1.25mg貝伐單抗后房水中PEDF質(zhì)量濃度呈現(xiàn)升高趨勢[15]；國內(nèi)陳小紅等[16]研究證實，PDR患者注射雷珠單抗后7d房水內(nèi)VEGF、PEGF質(zhì)量濃度均顯著降低，本研究與前者研究結(jié)果類似，分析各研究存在一定差異的原因可能為研究對象及研究藥物不同所致，細胞因子之間的調(diào)控機制較為復(fù)雜[17]，VEGF及PEDF的相互作用關(guān)系仍值得后續(xù)研究進一步探討，但本研究仍證實，抗VEGF藥物可調(diào)控VEGF等因子的表達從而發(fā)揮抑制血管形成的效應(yīng)。

當前已有較多研究探討了抗VEGF藥物對PDR患者的治療效果，但藥物之間的優(yōu)劣仍較少有研究對比。本研究主要涉及雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普三種藥物，比較結(jié)果顯示三者圍手術(shù)期指標、術(shù)后視力、CMT及并發(fā)癥發(fā)生情況均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示三者聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療PDR的效果相當。雷珠單抗于2006年被批準用于臨床，是一種完全人源化單克隆抗體片段，可非特異性結(jié)合VEGF-A異構(gòu)體，抑制其與受體的結(jié)合，抑制新生血管形成，減少水腫[18-19]。研究表明，雷珠單抗去除了抗體分子Fc段，因此具有較好的視網(wǎng)膜穿透性，藥物注射后大部分可達到視網(wǎng)膜內(nèi)，全身清除效率高[20]。阿柏西普及康柏西普均為人源化VEGF受體融合蛋白，前者于2011年被美國FDA批準用于臨床，康柏西普是我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物，研究證實，與單純玻璃體切割手術(shù)相比，術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普可顯著降低手術(shù)出血，提高視力恢復(fù)[21]。目前不同抗VEGF藥物在血管相關(guān)性疾病中的應(yīng)用比較研究較多：既往有研究表明，在血管性黃斑內(nèi)膜疾病中，阿柏西普相比于雷珠單抗具有更強的VEGF結(jié)合力，且有更長的半衰期[22]；但另一項針對年齡相關(guān)性黃斑變性患者的研究證實，雷珠單抗及阿柏西普治療效果相似，均可較好地改善患者視力及黃斑形態(tài)[23]；在基線視力較差的糖尿病黃斑水腫患者中，阿柏西普改善視力的療效優(yōu)于雷珠單抗，眼部及全身不良事件發(fā)生無明顯差異[24]；鄭元建等[25]研究證實，對于特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管患者，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗及康柏西普有相似的效果及不良反應(yīng)發(fā)生率；國內(nèi)有研究表明，康柏西普及雷珠單抗治療糖尿病黃斑水腫的效果相當，且康柏西普成本效益更高[26]。本研究三種藥物未見明顯療效方面的差異，分析其原因可能為本研究主要是探討抗VEGF聯(lián)合玻璃體切割治療PDR的效果，抗VEGF藥物的用藥時間較短，三者在這一過程中的差異不明顯，既往Hu等[27]采用OCT觀察注藥后新生血管消退情況，結(jié)果顯示注藥后3d新生血管可見明顯減少，但3～7d變化不顯著，推測可能與抗VEGF藥物用藥時間較短，各藥物之間的差異未顯現(xiàn)有關(guān)，本研究三者總體療效差異不大或許與用藥時間較短有關(guān)。

綜上，PDR患者玻璃體切割術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物可降低房水內(nèi)血管相關(guān)因子的表達，降低新生血管形成；雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療PDR的臨床療效及安全性相當。本研究局限性在于樣本量較少，且術(shù)后隨訪時間較短，未來仍有待進一步擴大樣本量并增加隨訪時間，探討三種藥物對PDR是否有遠期療效差異。