胡金波，邵 弘，史建蕓，彭韜略

溧陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇常州 213300

急性腦出血是一種臨床常見(jiàn)腦血管疾病，具有發(fā)病急驟、病情危重、預(yù)后較差等特點(diǎn)[1]。近年來(lái)隨著人口老齡化加劇，其發(fā)病率有所增加[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，急性腦出血每年發(fā)病率為12/100 000～15/100 000，其中20%的患者治療后仍存在不同程度后遺癥，嚴(yán)重影響患者日常生活及工作[3-4]。隨著醫(yī)學(xué)診療手段的進(jìn)步，急性腦出血患者的救治成功率有所提升，但預(yù)后效果仍不理想。腱糖蛋白-C(TN-C)是一種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白，由星形細(xì)胞合成、分泌，可直接與細(xì)胞表面受體及其他基質(zhì)蛋白結(jié)合，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)，促進(jìn)ECM降解，在腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[5]。脂蛋白a[Lp(a)]是一種復(fù)雜的脂質(zhì)顆粒，其在心腦血管疾病發(fā)病中的作用已有報(bào)道[6-7]，但其與急性腦出血患者預(yù)后的關(guān)系尚未明確。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是判斷患者胖瘦程度的指標(biāo)，BMI偏高是多種心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，而B(niǎo)MI與心腦血管疾病患者預(yù)后的關(guān)系在多項(xiàng)報(bào)道中結(jié)論不一致[8-10]?；诖?，本研究以102例急性腦出血患者為研究對(duì)象，分析血清TN-C、Lp(a)水平及BMI與患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為治療方案的制訂及調(diào)整提供指導(dǎo)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年12月本院急性腦出血患者102例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《中國(guó)腦出血診治指南(2019)》[11]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT或MRI檢查確診；(2)初次發(fā)生腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性腦出血；(2)存在嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；(3)合并惡性腫瘤；(4)存在腦部外傷；(5)有腦卒中病史；(6)合并其他顱內(nèi)疾?。?7)合并血液系統(tǒng)疾?。?8)因生理、病理因素?zé)o法準(zhǔn)確判斷患者身高。102例患者中男71例，女31例；年齡41～80歲，平均(65.05±6.42)歲；有吸煙史32例，飲酒史39例；合并高血壓42例，糖尿病23例，冠心病25例，高脂血癥27例；BMI為17～30 kg/m2，平均(24.68±2.03)kg/m2；出血部位在基底節(jié)62例，丘腦與腦葉29例，其他部位11例。所有患者或家屬對(duì)本研究知情，并簽署同意書(shū)。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2儀器與試劑 蘇信CJ-840型超凈工作臺(tái)、賽默飛Pico17型低速離心機(jī)、Thermo Fisher公司酶標(biāo)儀、艾本德微量移液器、上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒。ELISA試劑盒組成：96孔酶標(biāo)板 Precoated plate、30 mL標(biāo)本稀釋液EIA buffer、0.5 mL標(biāo)準(zhǔn)品Purified Human Tenascin-C、0.4 mL第一抗體工作液、12 mL酶標(biāo)抗體工作液、50 mL濃縮抗體工作液、15 mL底物工作液、12 mL終止液。羅氏 Roche Cobas 8000/c701型全自動(dòng)生化分析儀，上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司膠乳增強(qiáng)免疫比濁法試劑盒，河南樂(lè)佳電子科技有限公司HW-701型全自動(dòng)一體化身高及體質(zhì)量測(cè)量?jī)x。

1.3方法

1.3.1資料收集 收集患者年齡、性別、不良生活習(xí)慣等基線資料。

1.3.2血清TN-C、Lp(a)水平檢測(cè) 治療前、治療2周后均采集患者外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min、離心半徑10 cm離心10 min，取上層血清，采用ELISA檢測(cè)TN-C水平，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)Lp(a)水平。

1.3.3BMI計(jì)算 記錄患者身高、體質(zhì)量，參照公式BMI(kg/m2)=體質(zhì)量/身高計(jì)算BMI。參照《中國(guó)超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)(2016年版)》[12]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分為<18.5 kg/m2(體質(zhì)量過(guò)輕)、18.5～<24.0 kg/m2(體質(zhì)量正常)、24.0～28.0 kg/m2(超重)、>28.0 kg/m2(肥胖)。

1.3.4預(yù)后判斷 治療3個(gè)月后采用改良Rankin量表(mRS)[13]評(píng)估患者預(yù)后情況，無(wú)癥狀記0分；有癥狀，但無(wú)功能障礙，不影響日?；顒?dòng)及工作記1分；輕度殘疾，可獨(dú)立完成日?；顒?dòng)，但達(dá)不到發(fā)病前狀態(tài)記2分；中度殘疾，在器械幫助下可獨(dú)立行走記3分；中度殘疾，無(wú)法獨(dú)立行走記4分；嚴(yán)重殘疾，需臥床，二便失禁，日常生活完全需要他人照護(hù)記5分。mRS評(píng)分≤2分評(píng)為預(yù)后良好，>2分評(píng)為預(yù)后不良。

1.4觀察指標(biāo) (1)比較患者治療前、治療2周后血清TN-C、Lp(a)水平及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。(2)分析血清TN-C、Lp(a)水平與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性。(3)比較不同預(yù)后情況患者資料。(4)分析血清TN-C、Lp(a)水平及BMI與預(yù)后的關(guān)系。(5)評(píng)估血清TN-C、Lp(a)預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1患者治療前及治療2周后血清TN-C、Lp(a)水平與NIHSS評(píng)分比較 治療2周后患者血清TN-C、Lp(a)水平及NIHSS評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2血清TN-C、Lp(a)水平與NIHSS評(píng)分相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療前、治療2周后血清TN-C(r治療前=0.786，P治療前<0.001；r治療2周后=0.598，P治療2周后<0.001)、Lp(a)(r治療前=0.786，P治療前<0.001；r治療2周后=0.574，P治療2周后<0.001)水平與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)。

表1 患者治療前及治療2周后血清TN-C、Lp(a)水平與NIHSS評(píng)分比較

2.3不同預(yù)后情況患者各項(xiàng)資料比較 102例患者隨訪3個(gè)月失訪3例，預(yù)后評(píng)估結(jié)果顯示，預(yù)后不良29例(29.29%)，預(yù)后良好70例(70.71%)。不同預(yù)后情況患者性別、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、出血部位、合并腦積水、治療方案情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)后不良患者年齡、血腫體積、發(fā)病至就診時(shí)間大于預(yù)后良好患者，治療前及治療2周后血清TN-C、Lp(a)水平、NIHSS評(píng)分高于預(yù)后良好患者，BMI為24.0～28.0 kg/m2及>28.0 kg/m2患者比例、入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分低于預(yù)后良好患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后情況患者各項(xiàng)資料比較或n(%)]

預(yù)后情況n基礎(chǔ)疾病高血壓糖尿病冠心病高脂血癥BMI(kg/m2)<18.518.5～<24.024.0～28.0>28.0預(yù)后不良2916(55.17)6(20.69)7(24.14)8(27.59)8(27.59)10(34.48)8(27.59)3(10.34)預(yù)后良好7025(35.71)15(21.43)17(24.29)18(25.71)5(7.14)20(28.57)29(41.43)16(22.86)t/χ23.2000.0070.0000.0379.487P0.0740.9350.9880.8470.024

預(yù)后情況n出血部位基底節(jié)丘腦與腦葉其他血腫體積(mL)合并腦積水發(fā)病至就診時(shí)間(h)入院時(shí)GCS評(píng)分(分)預(yù)后不良2918(62.07)8(27.59)3(10.34)33.21±6.244(13.79)3.99±0.689.35±1.86預(yù)后良好7043(61.43)20(28.57)7(10.00)29.37±5.115(7.14)3.52±0.7110.85±2.02t/χ20.0113.1850.4403.0343.439P0.9950.0020.5070.0030.001

預(yù)后情況n治療方案手術(shù)保守治療TN-C(μg/L)治療前治療2周后Lp(a)(mg/L)治療前治療2周后NIHSS評(píng)分(分)治療前治療2周后預(yù)后不良2918(62.07)11(37.93)92.64±11.0585.31±10.42239.30±22.51188.34±17.5921.94±4.0718.81±3.82預(yù)后良好7038(54.29)32(45.71)79.03±9.2772.36±9.53227.04±19.75164.95±14.2919.87±3.7612.56±3.19t/χ20.5066.2785.8442.6976.9162.4338.364P0.477<0.001<0.0010.008<0.0010.017<0.001

2.4影響患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 將年齡、血腫體積、發(fā)病至就診時(shí)間，以及治療前和治療2周后血清TN-C、Lp(a)水平、NIHSS評(píng)分，入院時(shí)GCS評(píng)分、BMI進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療前血清TN-C及Lp(a)水平、治療前及治療2周后NIHSS評(píng)分存在共線性(VIF>5.0)，故手動(dòng)移除治療前血清TN-C及Lp(a)水平、治療前及治療2周后NIHSS評(píng)分。以預(yù)后作為因變量，以年齡、血腫體積、發(fā)病至就診時(shí)間、治療2周后血清TN-C及Lp(a)水平、入院時(shí)GCS評(píng)分、BMI作為自變量，具體賦值見(jiàn)表3。Logistic回歸模型結(jié)果顯示，校正年齡、血腫體積、發(fā)病至就診時(shí)間、入院時(shí)GCS評(píng)分后，治療2周后血清TN-C及Lp(a)水平升高、BMI<18.5 kg/m2均會(huì)增加急性腦出血患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 賦值

表4 影響患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.5ROC曲線分析血清TN-C及Lp(a)水平預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值 血清TN-C、Lp(a)水平預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC分別為0.808、0.846。血清TN-C、Lp(a)水平聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC最大，為0.896。見(jiàn)表5、圖1。

表5 血清TN-C及Lp(a)水平預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值

圖1 血清TN-C及Lp(a)水平預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

急性腦出血的發(fā)病因素復(fù)雜多樣，主要與血管硬化、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素有關(guān)，治療難度較大[14]。患者出現(xiàn)腦出血后引發(fā)急性占位效應(yīng)，腦組織遭到破壞，同時(shí)出現(xiàn)缺血、缺氧狀況，刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇腦組織損傷，導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損，甚至出現(xiàn)不良預(yù)后[15]。目前，關(guān)于急性腦出血預(yù)后的危險(xiǎn)因素已有報(bào)道[16-17]，但結(jié)論差異較大。因此，本研究嘗試采用生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況，旨在及時(shí)調(diào)整治療方案，促進(jìn)患者預(yù)后改善。

TN-C是腱糖蛋白家族中的重要一員，可結(jié)合細(xì)胞表面受體、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、基質(zhì)蛋白等參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等。李梅等[18]對(duì)不同神經(jīng)損傷程度急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行TN-C檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)隨著神經(jīng)缺損程度增加，患者血清TN-C水平逐漸升高。甄誠(chéng)等[19]的研究結(jié)果顯示，腦出血患者血清TN-C水平明顯升高，可用于患者預(yù)后情況的評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，治療2周后患者血清TN-C水平較治療前降低，且TN-C水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)。TN-C可促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，激活并結(jié)合Toll樣受體4(TLR-4)，上調(diào)其活性，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等炎癥細(xì)胞因子釋放，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞受損。故TN-C越高，患者腦組織缺血缺氧情況越明顯，神經(jīng)功能損傷隨之加重。由此可見(jiàn)，TN-C水平與急性腦出血的疾病發(fā)展密切相關(guān)，可用于評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損情況。

Lp(a)是一種主要由肝臟合成的致病蛋白，在健康人體內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定水平，不受年齡、性別、食物、藥物、血脂等因素影響。Lp(a)可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖維酶原受體，抑制纖維酶原向溶纖酶轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血凝塊形成，減少低密度脂蛋白分子在動(dòng)脈管壁黏附，加速斑塊形成，同時(shí)能進(jìn)入血管內(nèi)膜，形成內(nèi)膜炎癥。有研究報(bào)道顯示，Lp(a)水平升高主要與心血管疾病、主動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生有關(guān)[20-22]。本研究中急性腦出血患者治療2周后Lp(a)明顯降低，主要是因?yàn)殡S著治療的進(jìn)展，患者機(jī)體纖溶-凝血功能逐漸恢復(fù)，Lp(a)逐漸降低，同時(shí)血管內(nèi)膜炎癥緩解，神經(jīng)細(xì)胞損傷減輕，患者NIHSS評(píng)分降低。故推測(cè)可通過(guò)檢測(cè)急性腦出血患者Lp(a)水平預(yù)測(cè)其預(yù)后情況。本研究發(fā)現(xiàn)，治療2周后血清TN-C及Lp(a)水平升高均會(huì)增加急性腦出血患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，可見(jiàn)二者與患者預(yù)后密切相關(guān)。繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清TN-C、Lp(a)水平聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC達(dá)0.896，可見(jiàn)二者聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)急性腦出血患者預(yù)后不良方面具有較高價(jià)值。

BMI與腦血管疾病患者預(yù)后的關(guān)系已有相關(guān)報(bào)道，如任俊峰[23]和姚濤等[24]指出，體質(zhì)量較輕的急性缺血性腦卒中患者預(yù)后相對(duì)較差。但國(guó)外也有研究指出，隨著B(niǎo)MI增加，腦出血患者再發(fā)腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)呈增加趨勢(shì)[25]。本研究分析結(jié)果顯示，BMI<18.5 kg/m2者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加?？赡苁且?yàn)锽MI偏低者一般脂肪沉積較少，營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備低，血清清蛋白同樣處于較低水平，當(dāng)患者出現(xiàn)腦出血后，機(jī)體的抗炎、抗氧及自我保護(hù)能力缺乏，易出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能紊亂，同時(shí)更易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，故預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加。而B(niǎo)MI較高者可通過(guò)自身儲(chǔ)備的營(yíng)養(yǎng)滿足機(jī)體高代謝狀態(tài)，一定程度上能保護(hù)腦功能，但超重或肥胖者體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多，組織對(duì)脂肪的動(dòng)員及利用能力不足，增加血液中游離的甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇等，干擾機(jī)體纖溶-凝血系統(tǒng)，致使血管彈性減退，且患者合并糖尿病、高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病風(fēng)險(xiǎn)較高，也會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響，故超重及肥胖者與正常BMI患者相比發(fā)生預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)并未顯示出明顯差異。因此，對(duì)于BMI偏低的急性腦出血患者應(yīng)予以重視，及時(shí)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，以滿足患者機(jī)體代謝需求。同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血清TN-C、Lp(a)水平變化，以判斷預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)調(diào)整治療方案。

綜上所述，急性腦出血患者血清TN-C、Lp(a)水平隨著患者神經(jīng)功能缺損狀況減輕而降低，二者聯(lián)合可有效預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。同時(shí)BMI偏低亦會(huì)增加患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，故針對(duì)BMI偏低患者，更應(yīng)加強(qiáng)TN-C、Lp(a)水平監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整干預(yù)方案，以改善患者預(yù)后情況。