劉路宏， 李 敏， 曾思明， 吳學(xué)今， 陳麗妃， 黃孔乾， 賴小玲

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)不僅是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的主要并發(fā)癥之一，而且是DM患者視力喪失的主要原因[1-3]。如不經(jīng)治療，約50% DME患者會在2年內(nèi)喪失兩行或兩行以上的視力[4]。而重度DME不僅使視力受損嚴(yán)重，而且治療困難，容易復(fù)發(fā)，為防盲、治盲工作帶來了挑戰(zhàn)。目前治療DME的主要方法包括藥物、手術(shù)和激光治療。近年來，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物已成為治療DME的首選方法[4]，但其半衰期短，需要多次給藥以維持療效，不僅費用高，且具有高眼壓、眼內(nèi)炎等風(fēng)險，甚至有部分患者對抗VEGF藥物不敏感。玻璃體切割手術(shù)多用于病情嚴(yán)重的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，其創(chuàng)傷大，且存在眼內(nèi)感染、繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥。激光治療操作簡單，是治療DME的有效手段。但傳統(tǒng)黃斑部激光會不可逆地破壞視功能，并發(fā)癥多，已被逐漸優(yōu)化的激光方法取代[5]。微脈沖激光作為一種新型的激光方法，是目前治療DME最為安全、有效的方法之一[6]。其主要利用一系列短促、高頻的閾值下重復(fù)脈沖激光促進(jìn)水腫消退[7]，并能將熱效應(yīng)限制在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層，防止光感受器細(xì)胞受到損害[8]。577 nm波長的微脈沖激光具有對黃斑損傷小、不損害視功能、并發(fā)癥少、費用經(jīng)濟(jì)和可重復(fù)應(yīng)用等優(yōu)點[9-11]。目前，對于容易反復(fù)發(fā)作的重度DME，在完成一次微脈沖治療后再適時給予二次微脈沖激光治療，是否能更有效地減輕DME尚無定論。鑒此，本研究旨在探討577 nm波長微脈沖激光二次治療重度DME的療效及安全性。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2015年12月至2019年12月于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院確診并接受治療的重度DME患者60例(60眼)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組30例(30眼)。兩組年齡、性別、DM病程、隨機(jī)血糖、收縮壓、舒張壓、眼壓等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究獲得廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(編號：科研桂科攻-2014-013號)，患者均知情同意。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查診斷為重度DME患者[12]；(2)光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography,OCT)檢查黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)>400 μm；(3)隨機(jī)血糖<15 mmol/L，收縮壓/舒張壓<180/110 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并黃斑前膜；(2)有視網(wǎng)膜激光光凝史；(3)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下積液、脫離；(4)屈光間質(zhì)混濁，無法光凝；(5)合并青光眼、葡萄膜炎等其他眼病。

1.3治療方法 兩組患者均先應(yīng)用577 nm波長的純黃激光(法國光太)進(jìn)行微脈沖激光治療，具體方法如下：復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，予鹽酸奧布卡因眼液滴眼行表面麻醉，放置全視網(wǎng)膜鏡，激光參數(shù)設(shè)置為工作“ON”時間0.17 ms，間歇“OFF”時間1 ms，工作負(fù)載率為15%。光斑直徑100 μm，在黃斑外測試0.03 s曝光時間連續(xù)模式下所需的激光功率。如150 mW，在微脈沖15%負(fù)載率情況下采用0.09 s曝光時間，雙倍激光功率；如300 mW，光凝點之間緊密連接覆蓋中心凹500 μm外水腫區(qū)域，操作時避開黃斑中心凹1視盤直徑(papillary diameter，PD)區(qū)域。所有患者治療均由同一名主任醫(yī)師完成。觀察組在第1次微脈沖激光治療6周后行第2次微脈沖光凝治療；對照組只行1次微脈沖激光治療。兩組治療所用激光參數(shù)一致。

1.4觀察指標(biāo) (1)治療前及治療后6周、12周最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。采用5 m國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢查，結(jié)果換算成log MAR視力進(jìn)行統(tǒng)計分析。(2)治療前及治療后6周、12周CMT，采用OCT(Optovue，Lnc，F(xiàn)remont，CA，USA)對患眼進(jìn)行測量。(3)治療前及治療后6周、12周行眼壓測量(Canon非接觸式眼壓計TX-20)以及視野(Zeiss視野分析儀740i)、裂隙燈(日本株式會社拓普康SL.1E)檢查。(4)在治療后6周、12周，經(jīng)門診隨訪觀察患者視網(wǎng)膜損傷情況，包括外界膜、橢圓體帶(IS/OS)、RPE等外層視網(wǎng)膜完整性，以及高眼壓、前房炎性滲出、視野暗點、視網(wǎng)膜下纖維化、脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

兩組治療后CMT均呈下降趨勢，且觀察組下降幅度更大(P<0.05)。在治療后12周觀察組CMT小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后BCVA均獲得改善，且觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。在治療后12周，觀察組BCVA水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。兩組治療后OCT檢查均未見激光所致的外界膜、IS/OS、RPE等外層視網(wǎng)膜完整性缺失。兩組治療后12周內(nèi)均未發(fā)生高眼壓、前房炎性滲出、視野暗點、視網(wǎng)膜下纖維化、CNV等并發(fā)癥。

表2 兩組手術(shù)前后不同時點CMT和BCVA比較

3 討論

3.1DME以滲出性積液在黃斑部聚集為特征，是DM患者中最常見的危害視力功能的視網(wǎng)膜病變[13]。當(dāng)DME進(jìn)展到嚴(yán)重階段時，會對視網(wǎng)膜造成不可逆性的損害，甚至導(dǎo)致患者失明。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計，2019年全球約有4.63億人患有DM，預(yù)計到2030年將上升至5.78億人，到2045年將達(dá)到7億人[14]。隨著DM患病率增加，DME的患病率也呈逐年增高的趨勢，據(jù)估計，每15例DM患者中就有1例患有DME[13]。因此，DME的治療對防盲工作至關(guān)重要。

3.2黃斑部激光是長期以來治療DME的有效方法[15]。早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,ETDRS)表明，黃斑部激光可使DME患者視力損失(損傷≥3行)的風(fēng)險降低50%[16]。然而，在收獲療效的同時，其副作用也逐漸顯現(xiàn)。傳統(tǒng)的黃斑部激光治療易對正常視網(wǎng)膜組織造成損害，激光的能量被RPE細(xì)胞吸收后放射狀地向四周傳導(dǎo)，生物熱效應(yīng)導(dǎo)致鄰近的光感受器細(xì)胞受到不可逆的破壞，從而形成與光凝點處對應(yīng)的視野暗點，并且可見的激光斑增加了發(fā)生視網(wǎng)膜下纖維化等并發(fā)癥的風(fēng)險[9]。

3.3微脈沖是激光治療DME的更優(yōu)化方法[17]。微脈沖激光是一系列短促、高頻閾值下的重復(fù)激光脈沖，每個脈沖有一個長的關(guān)斷時間間隔，降低了常規(guī)激光后組織增加的溫度[7]。而且，微脈沖對RPE具有高度選擇性，照射到達(dá)眼底后所產(chǎn)生的能量主要被RPE內(nèi)的黑色素顆粒吸收，熱效應(yīng)都集中在RPE內(nèi)，向視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜擴(kuò)散較小，減小了對光感受器細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的損傷[9]。有研究表明，微脈沖激光不僅可以獲得與常規(guī)激光相似的治療效果，而且能最大限度地減少對視網(wǎng)膜的損傷[18]，可在整個水腫區(qū)實施高密度療法[19]，且能在相同區(qū)域進(jìn)行重復(fù)治療[10]。

3.4577 nm波長微脈沖激光是目前治療DME的最佳波段。532 nm波長(綠色)、561 nm波長(綠色)、577 nm波長(黃色)和810 nm波長(紅色)激光是目前常見的眼底激光，激光波長越長，穿透性越好。黃斑區(qū)富含葉黃素，而葉黃素對黃色光敏感性低。因此，577 nm激光在RPE層具有更好的吸收和轉(zhuǎn)換效果，氧合血紅蛋白及黑色素對其具有高吸收率，而葉黃素對黃色激光吸收極少、光散射少。此外，577 nm微脈沖激光對病變具有良好的可見性，且施行治療過程中患者疼痛感更輕[20]。多項研究表明，577 nm波長微脈沖激光對DME患者是一種安全有效的治療方法[21-22]。Kwon等[23]研究發(fā)現(xiàn)，577 nm波長微脈沖激光能有效減輕DME患者黃斑水腫的程度，改善視力；為了觀察其安全性，研究者對兔子重復(fù)應(yīng)用閾下577 nm波長微脈沖激光，觀察其對視網(wǎng)膜的影響，在重復(fù)10次時，兔眼的彩色眼底、OCT圖像、熒光血管造影均未見明顯的激光瘢痕，組織學(xué)檢查結(jié)果亦無明顯變化。Latalska等[22]的研究也證明577 nm波長微脈沖激光治療DME是安全有效的。最近在一項真實世界研究中發(fā)現(xiàn)，577 nm波長微脈沖激光能明顯促進(jìn)DME水腫消退，改善視力，且OCT沒有檢測到破壞外層視網(wǎng)膜完整性的跡象，在隨訪過程中，即使重復(fù)激光治療，也未觀察到激光治療導(dǎo)致的不良影響[10]。針對中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的研究發(fā)現(xiàn)，短時間(4～6周)內(nèi)重復(fù)應(yīng)用577 nm波長微脈沖激光治療，OCT檢查亦未發(fā)現(xiàn)外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)缺失和激光瘢痕[24]。因此，本研究亦選擇在第1次治療后6周再次對觀察組進(jìn)行微脈沖治療。結(jié)果顯示，兩組CMT均明顯減輕，BCVA獲得改善，但觀察組改善情況優(yōu)于對照組。兩組治療后OCT檢查均未見激光所致的外界膜、IS/OS、RPE等外層視網(wǎng)膜完整性缺失。同時，在隨訪過程中，兩組患者均未發(fā)生高眼壓、前房炎性滲出、視野暗點、視網(wǎng)膜下纖維化、CNV等并發(fā)癥。

3.5目前，關(guān)于577 nm波長微脈沖激光治療DME的具體機(jī)制尚未明確[25]，但已有研究發(fā)現(xiàn)其對RPE細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞具有生物調(diào)節(jié)效應(yīng)。577 nm波長微脈沖激光的作用部位被認(rèn)為是RPE，通過改變視網(wǎng)膜代謝活性和基因表達(dá)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分泌的變化[26-27]。有研究報道，577 nm波長微脈沖激光可促使RPE細(xì)胞增生遷徙，修復(fù)血視網(wǎng)膜屏障，并能上調(diào)熱休克蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞損傷[28]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，577 nm波長微脈沖激光可下調(diào)VEGF和色素上皮衍生因子表達(dá)[22]。Midena等[25]研究在應(yīng)用577 nm波長微脈沖激光治療后對DME患者的房水進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)微脈沖治療后房水中趨化因子和促炎細(xì)胞因子濃度顯著降低，提示577 nm波長微脈沖激光可能通過使小膠質(zhì)細(xì)胞失活和減少局部炎癥性反應(yīng)來發(fā)揮作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)577 nm波長微脈沖激光治療后房水中特定的Müller細(xì)胞相關(guān)蛋白(即GFAP和Kir 4.1)濃度也顯著降低[21]。Müller細(xì)胞在維持視網(wǎng)膜生理結(jié)構(gòu)和功能方面起著重要的作用，其在不同種類的應(yīng)激源下發(fā)生活化和增殖，并釋放促炎及血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致局部炎癥和血管通透性增加[26]。

綜上所述，577 nm波長微脈沖激光二次治療較單次治療能更有效地促進(jìn)DME患眼黃斑水腫吸收，改善患眼視力，且不破壞外層視網(wǎng)膜的連續(xù)性，不產(chǎn)生可見激光斑，治療方法安全有效。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，所得結(jié)論仍需要擴(kuò)大樣本量、延長觀察時間來加以驗證。