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        肥胖相關(guān)性腎小球疾病的研究進(jìn)展

        2022-12-24 03:43:53王聰秀綜述管保章審校
        中國臨床新醫(yī)學(xué) 2022年10期
        關(guān)鍵詞:蛋白尿脂質(zhì)腎小球

        王聰秀(綜述), 管保章(審校)

        隨著人們生活方式發(fā)生改變,肥胖逐漸成為危害社會公眾健康的因素之一。肥胖是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)生的危險因素之一[1],并且會加快CKD進(jìn)展,對疾病治療及預(yù)后產(chǎn)生不良影響[2]。在我國,肥胖相關(guān)性腎小球疾病(obesity-related glomerulopathy,ORG)是指體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥28 kg/m2且沒有其他腎臟疾病的臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)證據(jù)的蛋白尿性腎臟疾病,其特征是腎小球肥大、進(jìn)行性腎小球硬化和腎功能下降。本文主要介紹ORG的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展。

        1 ORG的發(fā)病機(jī)制

        1.1腎臟血流動力學(xué)改變 肥胖狀態(tài)下腎單位數(shù)與體重之比降低,導(dǎo)致血容量、腎血漿流量以及腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)增加。ORG的特征表現(xiàn)之一即濾過分?jǐn)?shù)(GFR/腎血漿流量)增加和腎小管超負(fù)荷,刺激近端腎小管對鈉和水的重吸收,隨后通過管球反饋進(jìn)一步增加GFR[3]。腎臟高濾過使腎小球毛細(xì)血管壁張力增加,導(dǎo)致毛細(xì)血管壁應(yīng)激、基膜擴(kuò)張、腎小球腫大、足細(xì)胞密度降低甚至足細(xì)胞分離[4],進(jìn)一步導(dǎo)致蛋白尿、腎小球肥大及硬化、間質(zhì)纖維化,最終腎臟濾過功能隨著疾病進(jìn)展而逐漸減弱。

        1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活 肥胖狀態(tài)下內(nèi)臟脂肪對腎臟壓迫、腹內(nèi)壓升高,以及內(nèi)臟脂肪和交感神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)合成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響,引起RAAS系統(tǒng)過度活躍[5]。尤其是肥胖患者腹部脂肪組織中血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)分泌增加。Ang Ⅱ和醛固酮對血管起收縮作用,對出球小動脈的作用更大,因此會提高GFR。Ang Ⅱ刺激管腔Na+-H+交換體和基底外側(cè)Na+-K+-ATP酶,激活上皮Na+通道并增加近端和遠(yuǎn)端腎小管鈉的重吸收。Ang Ⅱ直接與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合,促進(jìn)鈉和水的重吸收[3],會導(dǎo)致腎臟的高濾過進(jìn)而引起腎臟損傷。有研究表明,高血壓和肥胖癥患者的醛固酮水平明顯升高,醛固酮增加會產(chǎn)生活性氧,從而損傷足細(xì)胞并導(dǎo)致腎功能障礙[6]。

        1.3脂肪因子與炎癥因子 內(nèi)臟脂肪組織是一種活躍的內(nèi)分泌器官,是脂肪因子的重要來源。脂肪因子參與脂質(zhì)代謝、炎癥、免疫反應(yīng)、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化以及細(xì)胞遷移和增殖[7],并誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞對腎小球超濾的機(jī)械力產(chǎn)生適應(yīng)性或適應(yīng)不良反應(yīng),并在細(xì)胞外基質(zhì)中積累,最終導(dǎo)致腎纖維化[8]。ORG與瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素等幾種脂肪因子有關(guān)。瘦素經(jīng)腎臟代謝,當(dāng)腎功能受損時,體內(nèi)瘦素水平明顯升高,進(jìn)一步損害腎功能。一方面,瘦素與腎小球中的特定受體結(jié)合,引起促纖維轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)表達(dá)并增加Ⅳ型膠原蛋白mRNA的產(chǎn)生,與腎臟纖維化和蛋白尿相關(guān);另一方面,瘦素可通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)引起高血壓,間接影響腎臟[9]。脂聯(lián)素參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝,在肥胖患者中含量降低。脂聯(lián)素通過激活腺苷酸活化蛋白激酶[adenosine monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]下調(diào)ORG中的炎癥和促纖維化途徑[10],可以維持足細(xì)胞胞膜穩(wěn)定性,具有腎臟保護(hù)作用。抵抗素上調(diào)各種炎性細(xì)胞因子,例如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)和白細(xì)胞介素12(interleukin 12,IL-12),可增強(qiáng)胰島素抵抗。胎球蛋白A含量在肥胖患者中增多,胎球蛋白A與胰島素抵抗、炎癥和腎臟纖維化有關(guān),還抑制脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄。另外,纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)在ORG的發(fā)病機(jī)制中也起相關(guān)作用[5]。

        1.4胰島素抵抗 胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥對血流動力學(xué)變化有重大影響,會導(dǎo)致腎小球高濾過、高血壓和鈉的過度重吸收。胰島素抵抗會導(dǎo)致代謝綜合征、脂肪細(xì)胞因子失調(diào)和低度炎癥,與蛋白尿的發(fā)生以及非糖尿病肥胖個體的腎功能下降有關(guān)[11]。足細(xì)胞中的胰島素活性在腎小球功能和形態(tài)、細(xì)胞骨架重塑和存活中起著至關(guān)重要的作用,誘導(dǎo)胰島素抵抗的足細(xì)胞凋亡,促使保留下的足細(xì)胞肥大,結(jié)果導(dǎo)致腎小球硬化[12]。

        1.5脂代謝異常 脂質(zhì)代謝異常主要包括血管周圍脂肪沉積、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積和線粒體脂肪沉積。血管周圍脂肪可以調(diào)節(jié)動脈中的血流,其積聚與運(yùn)動性蛋白尿有關(guān)。脂質(zhì)過多會導(dǎo)致系膜細(xì)胞的結(jié)構(gòu)損傷,并導(dǎo)致毛細(xì)血管功能障礙。脂質(zhì)尤其是游離脂肪酸對線粒體傷害較大,會降低AMPK活性,從而導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡。此外,脂質(zhì)積累增加線粒體活性氧產(chǎn)生,從而導(dǎo)致脂質(zhì)進(jìn)一步積聚[13]。

        1.6腸道菌群失調(diào) 腸道菌群失調(diào)與肥胖之間存在雙向關(guān)系。一方面,用高脂飲食喂養(yǎng)無菌嚙齒類動物以誘導(dǎo)肥胖會導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生變化,例如厚壁菌群和變形菌群增加,類桿菌群減少;另一方面,失衡的腸道菌群通過調(diào)節(jié)能量平衡,增加脂肪積累以及降低脂蛋白脂肪酶活性,從而誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生[14]。ORG存在腸道菌群失調(diào),患者的腸道屏障通透性增加,導(dǎo)致腸道內(nèi)毒素入血。由于腎功能受損,毒素在循環(huán)中積聚導(dǎo)致持續(xù)的全身性炎癥、促炎細(xì)胞因子釋放以及氧化應(yīng)激[15]。所以腸道菌群失調(diào)可能在ORG的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。

        1.7其他 先天性或獲得性腎小球密度減低可能是ORG發(fā)病的危險因素之一。流行病學(xué)研究表明,極低出生體重兒患終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的風(fēng)險更高[16]。也有研究表明ORG患者的炎性細(xì)胞因子、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗相關(guān)的腎小球基因表達(dá)譜上調(diào),和肥胖相關(guān)的遺傳多態(tài)性與CKD密切相關(guān)[17]。這說明ORG發(fā)病與遺傳關(guān)系密切,但還需進(jìn)一步研究,為ORG提供新的治療方法。

        2 ORG的治療

        2.1減輕體重 肥胖是ORG和ESRD的主要原因。一項生活方式干預(yù)和藥物試驗表明,減輕體重可以改善蛋白尿,并可能減緩GFR下降[18],但該研究隨訪時間短,尚無法得出對腎功能長期影響的結(jié)論。減肥手術(shù)在緩解蛋白尿和預(yù)防GFR下降方面的效果優(yōu)于傳統(tǒng)肥胖治療[19],這說明ORG患者可以進(jìn)行減肥手術(shù)治療。尤其對于高體質(zhì)量指數(shù)的ORG患者,如果難以改變生活方式,則應(yīng)考慮進(jìn)行減肥手術(shù)。此外,接受腎移植的患者也可考慮接受減肥手術(shù),這可以增加移植成功的概率。研究表明,已有腎功能損害的患者手術(shù)后的體重減輕與炎癥、高血壓的緩解以及腎功能的改善有關(guān)[20]。因此,通過減肥手術(shù)大幅減輕體重對過度肥胖的ORG患者來說是一種可行的治療手段。

        2.2RAAS抑制劑 RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、腎素抑制劑和醛固酮受體拮抗劑等。RAAS抑制劑是通過減少高濾過和蛋白尿來發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,可以延緩CKD進(jìn)展為ESRD[21]。在回顧性研究中,使用ACEI或ARB治療患有蛋白尿或ORG的肥胖患者,可明顯將蛋白尿降低至基線的30%~80%。研究表明,鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI或ARB治療的肥胖和蛋白尿患者帶來額外的腎臟益處[22]。然而長期隨訪的研究表明,RAAS抑制劑誘導(dǎo)的蛋白尿減少可能會隨著時間的推移而耗盡[16]。

        2.3鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i) SGLT-2是鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一員,調(diào)節(jié)近端小管中葡萄糖的重吸收,它會導(dǎo)致管-球反饋失活和腎小球超濾,從而加重肥胖[23]。SGLT2i是一類能降低體重的降糖藥物。它選擇性可逆地抑制近端小管中的SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,阻止葡萄糖吸收,增加其尿液排泄,從而導(dǎo)致熱量損失[24]。此外,這些抑制劑會降低胰島素與胰高血糖素的比值,從而增加脂肪分解的程度,導(dǎo)致體重減輕和脂肪量減少。SGLT2i增加了液體和電解質(zhì)向致密斑的輸送,從而激活了腎小管-腎小球反饋,減輕了腎小球過度濾過,減少了腎臟的需氧量及蛋白尿[25]。因此,SGLT2i可能在ORG中發(fā)揮積極作用。

        2.4胰高血糖素樣肽1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1 RAs) 雖然RAAS抑制劑被認(rèn)為是治療ORG的有效藥物,但其療效會隨時間的推移而減弱。GLP-1 RAs因在體重減輕和心腎保護(hù)等方面的作用而可能對腎臟有益。GLP-1 RAs是肥胖和糖尿病藥物治療的核心,即使GFR<30 ml/(min×1.73 m2),甚至開始透析的患者也可使用[26]。利拉魯肽作為GLP-1 RAs中的一種,已顯示對肥胖患者有益,可減輕5%~15%的體重,同時在血糖、血壓、血脂水平控制方面也顯示出益處[27]。動物實驗表明,GLP-1 RAs降低ORG模型小鼠的尿白蛋白排泄,可以通過抑制足細(xì)胞過度自噬來恢復(fù)胰島素敏感性并改善腎損傷[28]。在心血管結(jié)局試驗中,GLP-1 RAs已顯示可以降低心血管發(fā)病率和病死率,并對腎臟具有保護(hù)作用[29-30]。

        2.5其他 褪黑素是一種由松果體合成的神經(jīng)元激素。動物實驗表明,褪黑素可通過減輕氧化應(yīng)激、炎癥和減少蛋白尿來改善腎質(zhì)量,減輕大鼠的腎功能和腎結(jié)構(gòu)損害,并恢復(fù)腎功能和結(jié)構(gòu)[31]。在人類的肥胖腎組織中,口服褪黑素治療可以顯著改善抗氧化防御和脂質(zhì)分布,緩解肥胖狀態(tài)[32]。肥胖本身是一種慢性炎癥狀態(tài),可通過炎癥途徑導(dǎo)致腎臟損傷,褪黑素可減少促炎細(xì)胞因子、脂肪因子、趨化因子和黏附分子等,從而減緩肥胖患者腎臟疾病的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn),黃連可減輕ORG大鼠腎組織中腎小球肥大、系膜增生和足細(xì)胞的消失,同時降低了血漿和腎組織中促炎因子的水平,下調(diào)了ORG大鼠腎組織炎性體基因表達(dá),抑制了NF-κB活性[33]。這說明黃連能改善ORG大鼠的腎損傷,可能是治療ORG的新型藥物。靶向線粒體的抗氧化劑SS-31,可保護(hù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞,抑制系膜擴(kuò)張、腎小球硬化、巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥因子的上調(diào)以及防止線粒體發(fā)生脂毒性[34]。高纖維飲食和糞便益生菌移植通過促進(jìn)益生菌的健康生長來抑制ORG患者的炎癥[35]。上述藥物可能是ORG患者的潛在治療用藥。

        3 結(jié)語

        肥胖會造成多個靶器官受累,腎臟正是其中之一。由于肥胖改變腎血流動力學(xué),進(jìn)而激活RAAS系統(tǒng),同時伴高瘦素血癥和脂聯(lián)素缺乏、胰島素抵抗、腎臟脂質(zhì)代謝異常和腸道菌群改變等,這會促進(jìn)新發(fā)或加快原有CKD進(jìn)展,導(dǎo)致腎小球疾病。目前還沒有針對ORG的特效治療藥物,其復(fù)雜的病理生理機(jī)制注定ORG的治療需要多個靶點(diǎn)同時進(jìn)行以及多個學(xué)科共同合作。

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