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        載脂蛋白Eε4基因型對阿爾茨海默病患者腦血流的影響分析

        2022-11-08 12:35:36郭啟雯陳淳淳許春燕邱國真朱飛奇
        中國臨床新醫(yī)學(xué) 2022年10期
        關(guān)鍵詞:基因型功能障礙血流

        郭啟雯, 陳淳淳, 許春燕, 邱國真, 朱飛奇

        阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種起病隱匿的神經(jīng)變性病變,也是老年性癡呆最常見的類型之一?!唉碌矸蹣拥鞍?β-amyloid,Aβ)假說”是多年來被廣泛接受的AD發(fā)病機(jī)制之一[1]。但近年也有越來越多的研究發(fā)現(xiàn),腦血流灌注(cerebral blood flow perfusion,CBF)降低是認(rèn)知功能障礙發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)[2-7]。載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)ε4基因型是公認(rèn)的AD遺傳危險(xiǎn)因素,與早發(fā)性和晚發(fā)性AD的發(fā)生、發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)呈正關(guān)聯(lián)[8],且與CBF降低相關(guān)[9-10]。經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler sonography,TCD)是一種臨床常用的非侵入性、可簡便評估顱內(nèi)血流灌注的方法。本研究應(yīng)用TCD檢測患者顱內(nèi)動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)變化,分析其與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性,并探討APOEε4基因型對AD患者血流動(dòng)力學(xué)變化的影響?,F(xiàn)報(bào)道如下。

        1 對象與方法

        1.1研究對象 選擇2020年4月至2021年4月深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AD患者31例為觀察組;另選擇同期認(rèn)知功能正常的健康老年者25名為對照組。觀察組簡明精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評分低于對照組,兩組年齡、性別、合并癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

        表1 兩組一般資料比較

        1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 觀察組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)完善MMSE認(rèn)知功能評估和頭顱MRI+磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)檢查,符合美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙及梗死-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA)可能為AD和(或)很可能為AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];(2)MMSE評分為3~24分(根據(jù)文化程度不同,評分不同)[12];(3)年齡60~90歲。對照組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)無認(rèn)知障礙主訴,MMSE評分>27分;(2)年齡60~90歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他非AD類型癡呆;(2)正常顱壓腦積水、顱內(nèi)占位病變、甲狀腺功能低下、抑郁癥、腦炎等所致的癡呆;(3)有吸毒史;(4)有精神病史;(5)有冠心病、心衰、房顫、顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄、腦血管病等病史。

        1.3評分和檢測方法

        1.3.1 MMSE評分[12]MMSE量表內(nèi)容共包含30項(xiàng),每項(xiàng)回答正確得1分,總分30分。認(rèn)知功能障礙的評判標(biāo)準(zhǔn):文盲者,≤17分;受教育年限≤6年者,≤20分,受教育年限≥7年者,≤24分。

        1.3.2 TCD檢測方法 應(yīng)用深圳德力凱公司生產(chǎn)的EMS-9PB經(jīng)顱多普勒腦血管診斷/監(jiān)護(hù)系統(tǒng),采用2 MHz脈沖Doppler探頭,由專人完成檢查。經(jīng)患者顳窗、枕窗探查患者雙側(cè)大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)、大腦前動(dòng)脈(anterior cerebral artery,ACA)、大腦后動(dòng)脈(posterior cerebral artery,PCA)、基底動(dòng)脈(basilar artery,BA)和椎動(dòng)脈(vertebral artery,VA),獲得平均血流指數(shù)(mean blood flow velocity,MFV)及搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index,PI)。

        1.3.3 APOE基因型檢測 檢測由醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。抽取研究對象靜脈血2 ml,采用賽樂奇生物科技有限公司(珠海)生產(chǎn)的血液核酸提取試劑盒提取DNA。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)進(jìn)行擴(kuò)增,反應(yīng)條件設(shè)置為:95 ℃預(yù)變性15 min,94℃變性30 s,50 ℃退火2 min,65 ℃延伸45 s,共45個(gè)循環(huán)。將qRT-PCR擴(kuò)增產(chǎn)物99 ℃加熱5 min,冰浴5 min,與基因芯片上特異性核酸探針進(jìn)行雜交,測定APOE基因位點(diǎn)序列?;蛐酒徸再悩菲嫔锟萍加邢薰?珠海)。

        2 結(jié)果

        2.1兩組顱內(nèi)動(dòng)脈的MFV比較 觀察組雙側(cè)MCA、ACA、PCA、VA及BA的MFV均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

        表2 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈的MFV比較

        2.2兩組顱內(nèi)動(dòng)脈的PI比較 觀察組雙側(cè)MCA、ACA、PCA、VA,以及BA的PI均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

        表3 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈的PI比較

        2.3AD患者M(jìn)MSE評分與顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,AD患者的MMSE評分與雙側(cè)MCA、ACA、PCA、VA以及BA的MFV呈正相關(guān)(P<0.05),與其PI呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4,5。

        表4 AD患者M(jìn)MSE評分與顱內(nèi)動(dòng)脈的MFV的相關(guān)性分析結(jié)果

        表5 AD患者M(jìn)MSE評分與顱內(nèi)動(dòng)脈的PI的相關(guān)性分析結(jié)果

        2.4顱內(nèi)動(dòng)脈MFV、PI診斷AD的效能分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示,雙側(cè)MCA、ACA、PCA、VA以及BA的MFV和PI均有診斷AD的應(yīng)用價(jià)值(P<0.05),各指標(biāo)的AUC>0.70。見表6。

        表6 顱內(nèi)動(dòng)脈的MFV、PI診斷AD的效能分析結(jié)果

        2.5AD患者APOE基因型情況 31例AD患者中有26例患者行APOE基因檢測,其中APOEε4型11例(42.31%)(ε4/4型5例,ε3/4型4例,ε2/4型2例),APOEε2型2例(7.69%)(ε2/2型1例,ε2/3型1例),APOEε3型13例(50.00%)(均為ε3/3型)。

        2.6APOEε4型組和非APOEε4型組的MMSE評分、顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較 AD患者中,APOEε4型組的MMSE評分較非APOEε4型組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(19.50±8.62)分 vs (24.15±5.14)分;t=2.322,P=0.030]。APOEε4型組顱內(nèi)動(dòng)脈的MFV較非APOEε4型組低,PI較非APOEε4型組高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7,8。

        表7 APOEε4型組和非APOEε4型組顱內(nèi)動(dòng)脈MFV的比較

        表8 APOEε4型組和非APOEε4型組顱內(nèi)動(dòng)脈PI的比較

        3 討論

        3.1AD是最常見的老年癡呆類型,盡管“Aβ假說”在AD的發(fā)病機(jī)制中長期處于主導(dǎo)地位,但是近年的研究認(rèn)為腦血流下降是AD早期的發(fā)病機(jī)制[2]。Nortley等[13]通過AD患者和AD鼠模型證實(shí),Aβ可誘導(dǎo)腦毛細(xì)血管產(chǎn)生活性氧,進(jìn)而引起內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)釋放,激活周細(xì)胞ET-1受體,誘導(dǎo)腦毛細(xì)血管收縮,導(dǎo)致腦微循環(huán)障礙。Zlokovic[14]的研究提出,AD是繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管功能異常的神經(jīng)變性疾病,其神經(jīng)變性是血腦屏障破壞、CBF下降、腦代謝改變等造成的結(jié)果。不少研究也表明,CBF下降可引起腦細(xì)胞代謝降低、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等,導(dǎo)致Aβ沉積,以致神經(jīng)元功能障礙,提示CBF降低是AD發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)[2-7]。本研究通過TCD檢測發(fā)現(xiàn),AD患者的雙側(cè)MCA、ACA、PCA、VA及BA的MFV降低,PI增高,提示AD患者存在CBF降低和血管順應(yīng)性下降的情況。MMSE量表在臨床上常用于認(rèn)知功能的篩查[12]。本研究結(jié)果顯示,AD患者顱內(nèi)動(dòng)脈的MFV與MMSE評分呈正相關(guān),其PI與MMSE評分呈負(fù)相關(guān),提示AD患者的腦血流動(dòng)力學(xué)異常程度與認(rèn)知功能損害程度存在相關(guān)性,即患者認(rèn)知損害程度越嚴(yán)重,其顱內(nèi)動(dòng)脈的平均血流速度降低越明顯,血管順應(yīng)性越差,這與國內(nèi)相關(guān)研究[15]結(jié)果相似。這也表明AD患者的腦血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)廣泛累及顱底動(dòng)脈環(huán)(Willis環(huán))的動(dòng)脈段,當(dāng)AD患者出現(xiàn)CBF下降時(shí)將無法通過側(cè)支循環(huán)代償,引起腦部缺血、缺氧進(jìn)一步加重,導(dǎo)致認(rèn)知障礙進(jìn)展。提示AD患者早期發(fā)現(xiàn)CBF降低時(shí)應(yīng)盡早干預(yù),如給予血管活性藥物改善腦血流灌注,減緩AD的進(jìn)展[16]。本研究結(jié)果顯示,雙側(cè)MCA、ACA、PCA、VA以及BA的MFV和PI均有診斷AD的應(yīng)用價(jià)值,且AUC均>0.70,所得MFV、PI截?cái)嘀涤兄谠缙诤Y選AD患者。

        3.2APOEε4基因型是散發(fā)型AD發(fā)病的重要風(fēng)險(xiǎn)基因之一,與早發(fā)性和晚發(fā)性AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正關(guān)聯(lián)[8]。有研究發(fā)現(xiàn),APOEε4可能通過激活周細(xì)胞附近及內(nèi)皮細(xì)胞中的親環(huán)蛋白A-基質(zhì)金屬蛋白酶-9(cyclophilin A-matrix metalloproteinase-9,CypA-MMP9)通道,引起血腦屏障的滲漏,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[17-18]。Sagare等[19]在Aβ沉積小鼠模型中發(fā)現(xiàn),APOEε4會(huì)干擾周細(xì)胞以APOE異構(gòu)體依賴性方式攝取Aβ,導(dǎo)致腦淀粉樣血管病和Aβ斑塊負(fù)荷增加。Blanchard等[20]的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),APOEε4型基因攜帶者周細(xì)胞的APOE mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平更高,導(dǎo)致Aβ在血管內(nèi)沉積增加,暴露在Aβ寡聚體中的周細(xì)胞通過激活ET-1受體使毛細(xì)血管收縮,進(jìn)而導(dǎo)致腦血流量減少[13]。Yamazaki等[21]的研究發(fā)現(xiàn)血管壁細(xì)胞的APOEε4表達(dá)減少了腦微循環(huán)的血流量,引起認(rèn)知功能損害。有研究發(fā)現(xiàn),攜帶APOEε4基因型的AD患者多個(gè)腦區(qū)的CBF明顯降低,且會(huì)引起患者語言、記憶等認(rèn)知功能下降[9-10]。Ungar等[22]的研究也表明,攜帶APOEε4基因型的AD患者臨床癥狀更重、病程進(jìn)展更快。上述研究提示,APOEε4基因型是導(dǎo)致AD的腦血流改變及認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。本研究也發(fā)現(xiàn),APOEε4型組顱內(nèi)動(dòng)脈的MFV較非APOEε4型組低,PI較非APOEε4型組高,且MMSE評分更低,提示AD患者腦血流調(diào)節(jié)功能下降及認(rèn)知障礙與APOEε4基因型有關(guān),這與上述研究結(jié)論相符。本研究中攜帶APOEε4基因型的AD患者存在廣泛的顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變,這與Wierenga等[10]研究發(fā)現(xiàn)攜帶APOEε4基因型的輕度認(rèn)知功能障礙患者僅局部腦區(qū)的CBF降低的結(jié)果有所差異,分析其原因可能是攜帶APOEε4基因型的輕度認(rèn)知功能障礙患者仍有較多腦內(nèi)側(cè)支循環(huán)代償以維持認(rèn)知功能,而攜帶APOEε4基因型的AD患者已逐漸失代償。

        綜上所述,AD患者存在以MFV降低、PI升高為主要腦血流動(dòng)力學(xué)改變的特點(diǎn),且腦血流動(dòng)力學(xué)變化與AD患者認(rèn)知功能損害程度相關(guān)。攜帶APOEε4基因型可導(dǎo)致更顯著的CBF下降以及更嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害。但本研究樣本量較少,需加大樣本量并聯(lián)合其他輔助檢測方法及指標(biāo)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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