毛晨晗，龍 丹，王新東,3

（1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210028；2.湖南中醫(yī)藥大學研究生院，湖南 長沙 410208；3.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028）

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是一種心臟間質(zhì)的重塑過程，是缺血性心肌病、高血壓性心臟病等心肌重塑的關(guān)鍵病理過程[1]。目前尚無明確有效的治療方法來逆轉(zhuǎn)各種心血管疾病患者的心肌纖維化。中醫(yī)藥多成分、多途徑、多靶點的特色在防治MF中具有較好發(fā)展前景[2-3]，但學界目前的探索方向繁雜，目標指向性較差。CiteSpace和VOSviewer作為文獻計量及可視化軟件，在分析學科研究現(xiàn)狀、探測學科前沿、選擇科研方向等方面具有重要作用[4-5]。故本研究應(yīng)用知識圖譜，通過可視化分析中醫(yī)藥治療MF的相關(guān)文獻，討論其研究現(xiàn)狀和前沿熱點問題，以期為中醫(yī)藥防治心肌纖維化的后續(xù)研究與發(fā)展提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索方式 以中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普（VIP）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）為檢索數(shù)據(jù)庫。采取高級檢索方式，以“心肌纖維化”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結(jié)合”進行主題檢索，時間設(shè)定為自建庫以來至2021年12月31日。

1.2 納入標準 中醫(yī)藥治療MF相關(guān)的實驗研究、臨床研究、文獻研究及理論總結(jié)等。

1.3 排除標準（1）學位論文、會議論文、廣告文獻、報紙文獻；（2）重復(fù)文獻；（3）質(zhì)量較低的文獻；（4）與主題無關(guān)的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)清洗 數(shù)據(jù)清洗主要包括關(guān)鍵詞、作者所在機構(gòu)等方面。（1）關(guān)鍵詞：①規(guī)范疾病名稱，如“心衰”規(guī)范為“心力衰竭”；②命名語義相同則合并，如“心臟功能”“心功能”合并為“心功能”。（2）機構(gòu)名稱：①如“河南中醫(yī)學院”更名為“河南中醫(yī)藥大學”等，統(tǒng)一替換成新名稱。②同一機構(gòu)不同科室，如“上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科”統(tǒng)一替換為“上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院”。

1.5 數(shù)據(jù)可視化 運用CiteSpace 5.5 R2繪制中醫(yī)藥治療MF的知識圖譜，對其進行機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)、關(guān)鍵詞聚類、關(guān)鍵詞分布、關(guān)鍵詞突現(xiàn)等方面的分析。參數(shù)設(shè)置：設(shè)定Link Retain Factor=3，Nodes=3，Maximum Links Per Node=5，避免可視化內(nèi)容信息過載之弊。構(gòu)建關(guān)鍵詞相關(guān)圖譜時，設(shè)定時間為1983—2021年，Slice=2，Top N=50；并對網(wǎng)絡(luò)進行裁剪，選擇Pathfinder、Pruing slice networks、Pruing the mergd network，以更清楚地顯示主要節(jié)點構(gòu)成的網(wǎng)路。構(gòu)建作者、機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)時，設(shè)定Slice=5，且對網(wǎng)絡(luò)不進行裁剪，以更全面地展示作者、機構(gòu)間的合作關(guān)系。其余參數(shù)設(shè)置為默認。

2 結(jié)果

2.1 文獻數(shù)量 共檢索出MF中醫(yī)相關(guān)文獻2014篇，最終納入有效文獻604篇。自建庫以來該領(lǐng)域早期研究極少，自2001年起，除2014年、2019年發(fā)文量有明顯回落外，總體上呈緩慢增長的趨勢，表明中醫(yī)藥治療MF領(lǐng)域的關(guān)注度在逐漸增高。（見圖1）

圖1 1983—2021年中醫(yī)治療MF領(lǐng)域年度發(fā)文量

2.2 文獻作者 通過VOSviewer進行作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜分析，圖中僅顯示發(fā)文量≥3篇的作者。節(jié)點越大，表明作者發(fā)文量越多。蔡輝發(fā)文量最高，為19篇；趙智明、趙凌杰等在該研究領(lǐng)域均比較活躍，影響力較大。各學者間初步形成了合作網(wǎng)絡(luò)，但合作較為分散。（見圖2、表1）

表1 發(fā)文量前10的作者

圖2 作者合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 研究機構(gòu) 研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜共形成106個節(jié)點，62條連線，Density=0.0111。圖中僅顯示發(fā)文量≥5篇的機構(gòu)。發(fā)文量前3的機構(gòu)分別為南京軍區(qū)南京總醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院。各高校與附屬醫(yī)院間的合作相對密切，但各機構(gòu)間未形成緊密合作，合作比較局限，未能實現(xiàn)跨地域合作。上海中醫(yī)藥大學為各機構(gòu)合作的樞紐。（見表2、圖3）

表2 發(fā)文量前10的機構(gòu)

圖3 機構(gòu)合作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 關(guān)鍵詞

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn) 本研究剔除了“心肌纖維化”“中醫(yī)藥”等常規(guī)關(guān)鍵詞。1983—2021年中醫(yī)治療MF的高頻關(guān)鍵詞有“轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）”“大鼠”“心肌梗死”等。關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜見圖4。頻數(shù)前20的高頻關(guān)鍵詞相關(guān)信息見表3。中藥內(nèi)服干預(yù)MF的研究熱點涉及經(jīng)典名方、中成藥及中藥提取物；MF的常見并發(fā)癥研究主要包含高血壓病、心力衰竭等；中醫(yī)藥干預(yù)MF的作用機制主要與調(diào)控心肌纖維化相關(guān)細胞因子、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、維持細胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）的動態(tài)平衡等相關(guān)；該領(lǐng)域研究方法以實驗研究為主，近年來網(wǎng)絡(luò)藥理學、細胞凋亡等新思路、新方法引起了廣大學者關(guān)注。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

表3 頻數(shù)前20的高頻關(guān)鍵詞相關(guān)信息

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類 模塊聚類有助于發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療MF領(lǐng)域的研究分布情況，運用LLR檢驗算法進行聚類分析，聚類結(jié)果見圖5。模塊聚類值（Q值）＞0.3，說明該聚類結(jié)構(gòu)顯著；聚類平均輪廓值（S值）＞0.5，證明該聚類合理，結(jié)果具有較強說服力。圖中所展示關(guān)鍵詞為中介中心性居于前列者。

圖5 關(guān)鍵詞聚類圖譜

關(guān)鍵詞聚類為10組，聚類#0標簽為基質(zhì)金屬蛋白酶，包括心康沖劑、細胞外基質(zhì)、肝細胞生長因子等關(guān)鍵詞；聚類#1、聚類#2、聚類#3以并發(fā)癥為研究主題，包括高血壓病、冠心病、腎纖維化等關(guān)鍵詞；聚類#5、聚類#6、聚類#8以中藥內(nèi)服為研究主題，包含黃芪桂枝五物湯、真武湯、天麻鉤藤飲、四逆湯等經(jīng)典名方，參力加顆粒、芪藶強心膠囊等中成藥，以及川芎嗪、大蒜素等中藥提取物；聚類#4、聚類#7、聚類#9以作用機制為研究主題，涉及NF-κB、網(wǎng)絡(luò)藥理學、TGF-β1/Smads信號通路、乳酸脫氫酶等關(guān)鍵詞。

2.4.3 關(guān)鍵詞時間線視圖 基于關(guān)鍵詞聚類結(jié)果，繪制時間線圖，見圖6。1983—2001年，中醫(yī)藥治療MF為冷門領(lǐng)域；自2001年起，該領(lǐng)域越來越被學者重視。聚類#0（0.924，基質(zhì)金屬蛋白酶）時間跨度最長，其次為聚類#2（0.983，高血壓?。┖途垲?6（0.963，天麻鉤藤飲）；聚類#3（0.832，腎纖維化）、聚類#7（0.961，心肌肥厚）和聚類#9（1.000，擴張型心肌?。┑人淼念I(lǐng)域為近年研究熱點。在近期仍保持熱度的聚類中，NF-κB、Smad3、自噬、姜酮和厚樸酚等關(guān)鍵詞出現(xiàn)較晚，可能成為未來潛在的研究熱點。

圖6 關(guān)鍵詞時間線視圖

2.4.4 關(guān)鍵詞突現(xiàn) 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可顯示不同時期研究熱點的轉(zhuǎn)移情況，判斷潛在的發(fā)展趨勢及前沿研究。該領(lǐng)域研究熱度集中于作用機制；血管緊張素Ⅱ的探究引起了廣大學者長達11年的關(guān)注，可能代表著該領(lǐng)域尚未解決的科學主題或前沿方向。該領(lǐng)域近年的研究熱點主要集中在藥物有效成分及作用機制層面，其中氧化應(yīng)激、心功能、炎癥反應(yīng)為近年潛在研究熱點。（見圖7）

圖7 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

3 討論

心肌纖維化以正常心肌組織中的細胞增殖、細胞外基質(zhì)過度堆積為主要表現(xiàn)。其作為臨床眾多心血管疾病的轉(zhuǎn)歸，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及身體健康。西醫(yī)治療主要使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑等藥物，能在一定程度上控制MF的進展，但存在療效不確切、藥物耐受等不足。中醫(yī)藥治療心肌纖維化，可通過抑制RAAS激活、減輕氧化應(yīng)激損傷、維持細胞外基質(zhì)（ECM）動態(tài)平衡、抑制炎癥反應(yīng)等多種途徑發(fā)揮其治療作用，從而延緩病情進展[2,6]。大量學者對其機制進行了研究探討，但目前探索方向繁雜、目標指向性較差。故本研究運用可視化軟件分析目前中醫(yī)藥治療心肌纖維化的研究熱點及現(xiàn)狀。

3.1 高影響力研究團隊 自2001年起越來越多學者關(guān)注該領(lǐng)域，中醫(yī)藥防治MF的優(yōu)勢逐漸被重視。該領(lǐng)域合作團體較多，蔡輝、趙智明等形成了影響力較大的團隊，團隊內(nèi)部之間合作比較緊密。以蔡輝為中心的南京軍區(qū)南京總醫(yī)院團隊，通過動物實驗揭示了心肌纖維化的病理機制，并驗證了卡托普利、鹿角方等減輕心肌纖維化的作用[7-10]。但目前不同研究團隊之間合作甚少。研究力量集中在各中醫(yī)藥院校及其附屬醫(yī)院，但網(wǎng)絡(luò)密度較小，各機構(gòu)間合作有待加強。

3.2 研究熱點 文獻關(guān)鍵詞是對文獻內(nèi)容的高度概括和凝練，關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜、聚類時間軸及突現(xiàn)圖譜可以獲得該領(lǐng)域研究的歷史演進及熱點趨勢[11]。中藥內(nèi)服及其機制研究是中醫(yī)藥治療MF領(lǐng)域的主要研究熱點，網(wǎng)絡(luò)藥理學、細胞凋亡等為潛在研究熱點。

中藥干預(yù)MF呈現(xiàn)多元化的特點：研究熱點除溫膽湯、血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲等經(jīng)典名方外，亦集中于芪藶強心膠囊、通心絡(luò)膠囊等中成藥，以及黃芪甲苷、姜黃素、葛根素等中藥提取物。張國華[12]利用自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型，通過檢測TNF-α等炎癥細胞因子的表達，探討了溫膽湯、血府逐瘀湯、天麻鉤藤飲干預(yù)心肌纖維化的作用機制；沈雁等[13]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯改善心肌纖維化的機制可能與抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)心肌成纖維細胞增殖有關(guān)。芪藶強心膠囊是基于絡(luò)病理論研制的治療慢性心力衰竭的中藥復(fù)方，其抑制心肌纖維化的機制主要與抑制左心室心肌組織中結(jié)締組織生長因子（CTGF）的過度表達、抑制TGF-β1/Smad3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）和Ang-Ⅱ等因子表達相關(guān)[14-17]。此外，黃芪甲苷、姜黃素、葛根素等中藥提取物具有改善心肌纖維化的作用[18-20]。

此外，該領(lǐng)域研究者亦重視中醫(yī)藥治療MF的機制研究。心肌纖維化涉及多種細胞因子，如TGF-β、CTGF等。TGF-β1/Smads在心肌纖維化的進程中起著關(guān)鍵性的作用，是目前公認的信號通路[21]。芪藶強心膠囊、芪參益氣滴丸、桂枝湯等均可通過調(diào)控該通路相關(guān)因子的基因與蛋白表達抑制心肌纖維化[17，22-23]。RAAS系統(tǒng)激活可促進心肌成纖維細胞的增殖和心肌間質(zhì)膠原的生成。蔡輝等[24]研究顯示，鹿角方可降低充血性心力衰竭大鼠血漿和心肌AngⅡ、醛固酮水平，證實鹿角方可以通過抑制RAAS激活減輕心肌纖維化。心肌細胞中ECM過量沉積是心肌纖維化的主要特征之一，ECM的動態(tài)平衡依賴于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）兩種蛋白的調(diào)控[25]。研究[26]表明，淫羊藿次苷Ⅱ具有抗自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化的作用，其機制與調(diào)節(jié)MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表達有關(guān)。綜上所述，中醫(yī)藥治療MF的機制已有較多成果，但還不夠全面、深入。

近年來，網(wǎng)絡(luò)藥理學被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥的研究之中。陳凱等[27]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學結(jié)合中醫(yī)經(jīng)典理論構(gòu)建新型復(fù)方“降壓抗纖方”，并通過SHR動物模型證實其具有抗高血壓心肌纖維化的作用和良好的安全性。網(wǎng)絡(luò)藥理學可以從關(guān)鍵基因、信號通路的多途徑調(diào)節(jié)角度研究中醫(yī)藥治療疾病的分子機制，但尚存在數(shù)據(jù)收集、網(wǎng)絡(luò)分析及結(jié)果驗證方面的不足，亟需規(guī)范和引導(dǎo)以更好地發(fā)展[28]。

細胞凋亡亦為潛在研究熱點。慢性心力衰竭大鼠心肌纖維化的發(fā)生與心肌細胞凋亡呈正相關(guān)[29]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）是近年來新發(fā)現(xiàn)的凋亡機制。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白功能異?？蓪?dǎo)致錯誤蛋白堆積。長期ERS可引起細胞凋亡。研究[30]表明，真武湯可有效抑制心力衰竭大鼠ERS信號通路，改善心肌纖維化。MAPK信號通路可參與心肌細胞凋亡及間質(zhì)纖維化，這也是近年來研究熱點之一。孟慧等[31]研究發(fā)現(xiàn)保元湯抑制心肌梗死后缺血區(qū)纖維化的機制可能與保元湯調(diào)控p38 MAPK通路有關(guān)。PI3K-Akt信號通路在抑制心肌細胞凋亡和心室重構(gòu)的過程中具有重要的作用[32]。楊嘉豪等[33]研究表明溫陽消飲方可能通過調(diào)控PI3K-Akt信號通路及相關(guān)凋亡蛋白的表達，發(fā)揮保護心肌的作用。中醫(yī)藥通過抑制細胞調(diào)亡延緩心肌纖維化是目前研究熱點，值得進一步深入研究。

3.3 研究趨勢與展望 中醫(yī)藥治療心肌纖維化具有多靶點、多途徑的特點，中西醫(yī)結(jié)合治療是未來的發(fā)展趨勢。目前中醫(yī)藥治療MF在臨床應(yīng)用和機制研究中已取得不少成果，但仍存在不足。為更好地促進中醫(yī)藥治療MF領(lǐng)域相關(guān)研究工作開展，筆者提出以下建議。（1）治療方面：中醫(yī)藥治療MF主要方法有益氣溫陽、滋補肝腎、祛瘀化痰等[34-35]，亦有學者提出從脈絡(luò)學說[36]、“瘀毒”理論[37]、絡(luò)風內(nèi)動學說[38]探討心肌纖維化的中醫(yī)病機證治，但目前對其病因病機的探討尚不全面，治則治法亦不統(tǒng)一。MF為復(fù)雜的病理過程，所對應(yīng)的中醫(yī)病名及證型亦有所不同，治療過程中有關(guān)療效評價標準尚未標準化、統(tǒng)一化。故后續(xù)研究應(yīng)加強對MF證候要素的探討，如制定規(guī)范統(tǒng)一的MF中醫(yī)證候量化表，結(jié)合多中心、高水平的臨床研究，總結(jié)符合臨床的中醫(yī)辨證分型，制定明確的臨床療效評價標準，提高對其病因病機的認識。（2）研究方面：目前中醫(yī)藥治療MF的機制研究尚不成體系，故后續(xù)研究可從不同生物學水平對其上游調(diào)控因子及下游靶向因子進行更深入的探討；目前動物模型缺乏統(tǒng)一標準，且在使用中藥干預(yù)時未考慮模型的對應(yīng)證型，應(yīng)規(guī)范MF動物模型的質(zhì)控標準，運用病證結(jié)合藥理學[39]制定模型開展不同證型的研究；目前臨床研究較少，缺乏多中心、大規(guī)模、隨機平行的高水平臨床試驗，故后續(xù)研究可加強領(lǐng)域內(nèi)研究人員的科研訓(xùn)練，規(guī)范及完善試驗設(shè)計，同時應(yīng)當加強團隊間合作；科研成果無法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的臨床應(yīng)用，故后續(xù)研究應(yīng)運用循證醫(yī)學理念探討中醫(yī)藥防治MF的療效，加強藥理學研究和中藥質(zhì)控標準，拓展和研發(fā)新藥。（3）理論方面：目前研究未重視名醫(yī)經(jīng)驗，故后續(xù)研究可以借助數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)，加強總結(jié)中醫(yī)藥治療MF的名醫(yī)經(jīng)驗，研究和挖掘中醫(yī)古籍中的MF相關(guān)條文，從而為中醫(yī)藥防治MF提供更有力的理論依據(jù)。

4 結(jié)語

中醫(yī)藥治療MF的研究數(shù)量總體呈上升趨勢，但亦存在作者、機構(gòu)間合作不夠緊密等不足，故今后應(yīng)當加強團隊間合作。在研究重點方面，后續(xù)研究應(yīng)在重視中藥藥理、實驗研究的基礎(chǔ)上，重視中醫(yī)辨證及理法方藥的研究。同時后續(xù)研究可以借助數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)，加強對中醫(yī)藥治療MF名醫(yī)經(jīng)驗的總結(jié)。此外，后續(xù)研究亦應(yīng)重視臨床觀察等傳統(tǒng)研究方法的運用。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究只對所選數(shù)據(jù)庫中該領(lǐng)域的文獻進行了分析，故本研究結(jié)果僅代表納入文獻的研究情況。其次，本研究在分析時將同義關(guān)鍵詞進行合并，不能避免處理關(guān)鍵詞時的主觀性。