席宗慧，史仍飛

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種非對稱性、非炎癥性、無全身征象的慢性骨關(guān)節(jié)病，又稱骨性關(guān)節(jié)病。多由關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨骨質(zhì)發(fā)生病變，并在關(guān)節(jié)邊緣形成骨贅進(jìn)而引發(fā)疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。OA好發(fā)于負(fù)重較大的膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱及指間關(guān)節(jié)等部位，具有較高的致殘率，我國目前已有超過1億的OA患者，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和身體健康。OA多見于中老年人，且女性多于男性，也受遺傳、免疫、炎癥、年齡及肥胖等因素影響。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）統(tǒng)計(jì)，全球約9.6%的老年男性和18%的老年女性患OA，而發(fā)達(dá)國家中25%的OA患者伴有殘疾。

2000年WHO發(fā)表的“骨與關(guān)節(jié)十年”已引起各國政府、醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)、社會(huì)各界對骨關(guān)節(jié)病的關(guān)注，因此重視OA發(fā)病機(jī)制的研究，尋找安全有效的治療方法迫在眉睫。近年來有研究表明，特殊營養(yǎng)物質(zhì)可以通過促進(jìn)形成新的關(guān)節(jié)軟骨，緩解疼痛癥狀，保持關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的靈活性，并且一定程度減緩病程，進(jìn)而免于藥物治療的副作用，所以營養(yǎng)素對OA治療有重要意義。本文將重點(diǎn)介紹OA可能的發(fā)病機(jī)制、特殊營養(yǎng)素在預(yù)防與治療OA中的作用與效果及相關(guān)進(jìn)展研究。

1 OA的發(fā)病機(jī)制

OA是由多種原因造成關(guān)節(jié)軟骨破壞后的一種活躍的復(fù)雜修復(fù)過程，發(fā)病機(jī)制尚不清晰，涉及到內(nèi)分泌、酶代謝、遺傳基因以及營養(yǎng)等因素。比較傾向性的有以下幾方面的機(jī)制研究。

1.1 關(guān)節(jié)軟骨磨損

關(guān)節(jié)軟骨可以減少相鄰關(guān)節(jié)間的摩擦，緩沖運(yùn)動(dòng)震蕩，且不含血管、淋巴和神經(jīng)，因而關(guān)節(jié)軟骨損傷后不易修復(fù)。關(guān)節(jié)軟骨在長期活動(dòng)磨損或創(chuàng)傷后，軟骨中的蛋白聚糖和膠原分子的濃度或分子量降低，失去黏彈性，喪失了對軟骨的機(jī)械保護(hù)作用，進(jìn)而又加劇了關(guān)節(jié)軟骨的磨損創(chuàng)傷。軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，具有合成與分泌基質(zhì)與纖維的功能，且可以維持細(xì)胞外基質(zhì)的平衡，因此，軟骨細(xì)胞影響關(guān)節(jié)軟骨的功能。軟骨細(xì)胞凋亡是關(guān)節(jié)軟骨退行性改變的病理因素之一。其中，軟骨細(xì)胞的線粒體可以釋放細(xì)胞色素C和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子（Apoptosis-Inducing Factor，AIF），這2種物質(zhì)可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡。隨著衰老及外在因素的影響，軟骨細(xì)胞腫脹、數(shù)量減少，軟骨纖維性變，繼以糜爛、潰瘍、血管入侵，應(yīng)力刺激能力和合成代謝能力下降，軟骨基質(zhì)有效成分分泌減少，不足以維持軟骨組織網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致軟骨組織的分解退變，軟骨剝脫，骨贅形成，加速OA的進(jìn)程，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹疼痛甚無法活動(dòng)。

1.2 蛋白酶破壞軟骨組織

關(guān)節(jié)軟骨是特殊的結(jié)締組織，主要由蛋白多糖、II型膠原纖維（Type II collagen，C II）、軟骨細(xì)胞組成，OA的發(fā)生可由細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）降解引起。關(guān)節(jié)軟骨的磨損創(chuàng)傷可以促進(jìn)ECM降解釋放基質(zhì)蛋白酶，該酶能促進(jìn)軟骨中的蛋白多糖和膠原分子降解，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)損傷和軟骨下骨重構(gòu)，進(jìn)而破壞自身軟骨組織。根據(jù)動(dòng)物OA模型研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物骨內(nèi)的中性蛋白酶、膠原蛋白酶含量和活性與軟骨的破壞呈正相關(guān)。因此，酶阻滯劑的開發(fā)與利用可對OA的早期預(yù)防發(fā)揮重要作用。

1.3 炎性細(xì)胞因子加重軟骨炎癥

關(guān)節(jié)軟骨破壞可以釋放特殊的碎片，這些碎片可以刺激滑膜，引起滑膜炎，炎變的滑膜釋放炎性細(xì)胞因子進(jìn)一步降解軟骨，形成惡性循環(huán)。另外，軟骨破壞所釋放的碎片還可以刺激滑膜吞噬細(xì)胞的細(xì)胞膜，形成大量的氧自由基，引起進(jìn)一步的組織損傷。主要的炎性細(xì)胞因子有白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和前列腺素（Prostaglandin，PG）等，它們可以導(dǎo)致蛋白酶和血漿酶原激活因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)降解蛋白多糖，減少蛋白多糖膠原合成和增加聚合素釋放，促使軟骨基質(zhì)破壞和微晶體產(chǎn)生，改變軟骨細(xì)胞代謝分子水平，加重關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)。

1.4 基因遺傳性及其他

OA發(fā)病有家族遺傳傾向，遺傳的異常通常還可導(dǎo)致OA的早發(fā)，并且遺傳的機(jī)率約50%~60%。通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)，OA患者中有將近80個(gè)基因發(fā)生了突變或出現(xiàn)了單核苷酸多態(tài)性的改變，且其中一些基因是重要的結(jié)構(gòu)或是與ECM相關(guān)的因子。另外，年齡較大的老年患者由于骨鈣流失，關(guān)節(jié)負(fù)重能力減弱，造成關(guān)節(jié)進(jìn)一步磨損，致OA發(fā)病率增加。性別、肥胖以及患病前的關(guān)節(jié)創(chuàng)傷史等因素同樣可以提高OA的發(fā)病率，需要進(jìn)一步關(guān)注。

2 OA的營養(yǎng)防治及干預(yù)

OA是常見的骨關(guān)節(jié)疾病，通過藥物和手術(shù)治療可以緩解關(guān)節(jié)疼痛，但常伴有副作用，只能暫時(shí)消退炎癥，且治療花費(fèi)較高，故不被選擇。而隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，采用天然的營養(yǎng)療法和干預(yù)治療OA被廣泛推行。通過平衡飲食配合運(yùn)動(dòng)干預(yù)或補(bǔ)充適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)素，可以促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨組織修復(fù)，緩解疼痛癥狀，保持關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的靈活性，提高患者生活質(zhì)量。

2.1 營養(yǎng)防治

葡萄糖胺，又名氨基葡萄糖，是形成關(guān)節(jié)軟骨組織與關(guān)節(jié)間潤滑物質(zhì)的重要原料，可以改善關(guān)節(jié)軟骨的代謝和修復(fù)能力，維持關(guān)節(jié)的正常潤滑和保護(hù)功能，廣泛用于骨關(guān)節(jié)疾病的防治。

葡萄糖胺普遍存在于人體的軟骨、肌腱等關(guān)節(jié)組織中，是蛋白多糖大分子合成中的重要物質(zhì)，它能刺激軟骨細(xì)胞生成更多的膠原蛋白、糖蛋白和糖胺多醣，提高關(guān)節(jié)滑液的黏性，改善關(guān)節(jié)軟骨的代謝能力。葡萄糖胺能修復(fù)和重建關(guān)節(jié)軟骨，減少關(guān)節(jié)面間的硬性摩擦，阻斷IL-1和TNF對軟骨的破壞作用，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)和抑制損傷關(guān)節(jié)軟骨的MMPs和磷脂酶A2的活性，阻止超氧化類物質(zhì)產(chǎn)生；此外，還可以抗炎止痛、延緩軟骨的病理過程，平衡軟骨正常代謝的能力。硫酸氨基葡萄糖是臨床常用藥物之一，進(jìn)入消化系統(tǒng)后會(huì)被離子化，進(jìn)而被腸道吸收，在細(xì)胞外基質(zhì)中接近軟骨細(xì)胞且合成氨基葡萄糖多聚糖，最后合成蛋白聚糖。蛋白聚糖與膠原網(wǎng)架結(jié)構(gòu)起彈性體作用，可以承載、緩沖應(yīng)力，保護(hù)軟骨和軟骨下骨，還可以抗炎止痛，減輕藥物副作用，適合早期OA的治療。

臨床研究證實(shí)，一般在改善關(guān)節(jié)炎時(shí)使用葡萄糖胺的劑量約為1 200~1 500 mg/d，分2次或3次使用。盡管目前對最佳葡萄糖胺的使用選擇還存在爭議，但根據(jù)“2014年歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎會(huì)議”報(bào)告可選擇結(jié)晶型硫酸氨基葡萄糖作為治療OA的一線藥物。

姜黃素是指從姜科、郁金等一些植物的干燥根莖中提取的一種略帶酸性的多酚類物質(zhì)。大量研究證明，它具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗凋亡等多方面藥理作用，具有安全、經(jīng)濟(jì)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

近年來，已廣泛開展對姜黃素及其衍生物在OA中的作用機(jī)制和治療效果的探究，但姜黃素對于OA治療機(jī)制尚不清晰。有一種假設(shè)認(rèn)為，姜黃素的抗炎作用是由于其抑制了促炎信號，改變了核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）蛋白的信號傳導(dǎo)，降低了p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）活性以及影響一些MMPs的基因表達(dá)；此外，姜黃素還改變了促炎細(xì)胞因子，如IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的減少，胞漿磷脂酶A2和脂氧合酶（5-LOX）的活性降低。同時(shí)，姜黃素還可以通過清除自由基和增強(qiáng)氧化酶活性來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨損傷時(shí)，軟骨內(nèi)的線粒體繼而受到破壞，釋放大量氧自由基，同時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧（ROS），超過正常的抗氧化保護(hù)系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致抗氧化系統(tǒng)清除不及，造成軟骨進(jìn)一步損壞。而姜黃素可以上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達(dá)，抑制NF-κB活化，調(diào)節(jié)氧化反應(yīng)，達(dá)到抗氧化作用。不僅如此，姜黃素還有抗酸中毒、抗腫瘤、抗糖尿病等作用。

關(guān)節(jié)軟骨分為透明軟骨和纖維軟骨，由Ⅱ型膠原、蛋白多糖基質(zhì)、透明質(zhì)酸以及軟骨細(xì)胞組成，其中的蛋白多糖和各種膠原蛋白的動(dòng)態(tài)平衡維持著關(guān)節(jié)軟骨的內(nèi)部穩(wěn)定。在OA發(fā)展過程中發(fā)揮作用的膠原蛋白主要有I型膠原、II型膠原、X型膠原。II型膠原是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中最重要的成分，較易與蛋白聚糖等物質(zhì)結(jié)合，可以支撐和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，緩沖震蕩，改善骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)活動(dòng)度。

在OA發(fā)生過程中，軟骨細(xì)胞被破壞，分泌I型膠原，而II型膠原蛋白降解，并產(chǎn)生大量C-端肽（CTX II），造成軟骨的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞溶解，影響X型膠原蛋白等異常膠原分泌的增加，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞肥大，繼而引發(fā)一系列基因和蛋白表達(dá)變化，加速OA的進(jìn)展。有研究表明，口服膠原蛋白肽可以增加關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)的II型膠原蛋白和軟骨外細(xì)胞基質(zhì)蛋白多糖，但對于其具體用量用法有待進(jìn)一步深入研究，以期對OA的臨床診斷和治療提供更多有價(jià)值的信息。

抗氧化物是對抗自由基的有效物質(zhì)，有助于緩解氧化損傷。常見的抗氧化營養(yǎng)素有維生素C、維生素D、維生素E、β-胡蘿卜素、硒、鋅等，它們能抵抗過多的自由基，保護(hù)軟骨細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨免受氧化應(yīng)激的損傷。

氧化應(yīng)激反應(yīng)（oxidative stress）是一種體內(nèi)氧化系統(tǒng)失衡的狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，形成堆積，造成細(xì)胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸和DNA等重要生物大分子損傷，導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死，最終引起疾病的產(chǎn)生。而抗氧化物質(zhì)可以預(yù)防氧化損傷，減少軟骨破壞，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，防止組織過度損傷，對骨的成熟和分化起著重要作用。其中維生素C和維生素E是食物中最有效且最常見的抗氧化劑，維生素C不僅是一種抗感染的藥物，還能用來制造膠原質(zhì)等多種組織。膠原質(zhì)可以形成一種蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是軟骨、骨、肌肉等多種組織的構(gòu)成基礎(chǔ)。另外，關(guān)節(jié)存在炎癥時(shí)產(chǎn)生的自由基能夠從體內(nèi)細(xì)胞奪取電子，對細(xì)胞造成損傷，維生素E能俘獲自由基，減少對細(xì)胞的損傷，同時(shí)可以刺激膠原蛋白和蛋白聚糖合成，減緩OA進(jìn)程。維生素D通過刺激成熟關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞蛋白多糖合成直接影響關(guān)節(jié)軟骨，但其具體效用還有待深究。維生素C、維生素E和維生素D三者都具有抗氧化活性，能夠消除細(xì)胞代謝過程中所產(chǎn)生的自由基，有效緩解OA進(jìn)展。超 氧 化 物 歧 化 酶（Superoxide Dismutase，SOD）是 人體細(xì)胞抵抗氧化損傷最重要的酶類之一，主要功能是清除體內(nèi)氧化應(yīng)激所參與的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、軟骨細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)等過程產(chǎn)生的超氧自由基，減輕氧化應(yīng)激對人體的損傷，減緩OA的進(jìn)程。此外，礦物質(zhì)（如硒元素）同樣可以控制體內(nèi)自由基水平，減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，降低膝骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)，但具體用量還需進(jìn)一步深入研究。抗氧化類物質(zhì)的補(bǔ)充在治療OA的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，也是預(yù)防OA發(fā)生的常用手段和未來探索研究的重要方向。

2.2 營養(yǎng)干預(yù)

影響OA發(fā)生的主要決定因素是超重。當(dāng)身體指數(shù)（BMI）超過25時(shí)，膝關(guān)節(jié)炎發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加38%。因此，OA患者日常應(yīng)減少和限制碳水化合物等高熱量食物的攝取，同時(shí)補(bǔ)充多種維生素、水、礦物質(zhì)、氨基酸和脂肪酸等營養(yǎng)素，按時(shí)三餐，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)以維持健康體重。

OA患者采取運(yùn)動(dòng)療法時(shí)遵循個(gè)體化原則。采用緩慢、溫和的延展活動(dòng)增強(qiáng)病變關(guān)節(jié)周圍的肌肉力量，減輕關(guān)節(jié)負(fù)重，緩解疼痛癥狀，有效減輕僵硬，使患者獨(dú)立活動(dòng)能力最大化。

同時(shí)，針對OA患者的康復(fù)教育也非常重要。包括加強(qiáng)患者對OA的了解和認(rèn)識、減輕焦慮的心理狀態(tài)、減少負(fù)重、增強(qiáng)關(guān)節(jié)功能和防護(hù)，以及建立合理的工作和休閑活動(dòng)方式等綜合自我行為管理。

有調(diào)查表明，高糖與飽和脂肪酸對OA的進(jìn)展有較高風(fēng)險(xiǎn)。因此，在飲食方面，OA患者應(yīng)以植物性飲食為主。需注意，雖然omega-3脂肪酸含量與髕骨軟骨損傷有關(guān)，但臨床實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)充魚油并不是治療OA的有效方法。另外，OA患者除了補(bǔ)充膠原蛋白，還需攝入足夠的維生素C和維生素D。同時(shí)還可以適當(dāng)配合一些非處方藥物的服用，如硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、大豆不皂化物（ASU）、姜黃素，不同程度緩解OA癥狀，保護(hù)軟骨，減輕疼痛。在飲食調(diào)養(yǎng)方面，應(yīng)多吃蛋類、牛奶、豆制品、蔬菜和水果等。

針對OA患者，可以通過特定的飲食營養(yǎng)干預(yù)來減輕或延緩疾病發(fā)展，在飲食和生活習(xí)慣上保持良好的態(tài)度，適度運(yùn)動(dòng)提高患者的身體素質(zhì)和生活質(zhì)量，維持人體健康狀態(tài)。目前臨床治療方法多樣，但沒有一種治療方法能一勞永逸，臨床多采用中西醫(yī)結(jié)合，非治療與手術(shù)治療結(jié)合，內(nèi)服和外用結(jié)合。

3 小結(jié)

科學(xué)研究證明，OA的根本原因是關(guān)節(jié)軟骨的破壞和喪失，通過補(bǔ)充特殊營養(yǎng)素可以促進(jìn)OA患者形成新的關(guān)節(jié)軟骨，緩解疼痛，保持關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的靈活性，從而進(jìn)一步改善OA癥狀，延緩疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。除此之外，日常生活中維持營養(yǎng)均衡，控制體重，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，可促進(jìn)疾病的恢復(fù)。針對OA的不同營養(yǎng)狀況，聯(lián)合不同的措施進(jìn)行綜合個(gè)體化治療，是目前臨床治療OA的正確思路，也將是未來OA高效康復(fù)的突破口。