劉曉黎 童真藝 趙亮 尹麗 劉晨光

（中國海洋大學(xué)海洋生命學(xué)院，青島 266000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，主要寄生在人胃（特別是幽門區(qū)域）黏膜表面，偶爾也能在腸道中檢出。全球50%-70%人口是H. pylori的感染者或攜帶者，感染率前三的地區(qū)為中亞、非洲和南美洲，分別高達(dá)79.5%、79.1%和69.4%。在我國，H. pylori的流行率約為50%-55%［1］。

H. pylori定殖于胃黏膜下的胃上皮細(xì)胞表面及內(nèi)部［2］，定殖后會通過分泌毒素因子、分解尿素產(chǎn)生氨等途徑殺傷胃部細(xì)胞獲取營養(yǎng)并保護(hù)自身免受胃酸傷害，繼而引起消化性潰瘍、慢性胃炎甚至胃部惡性腫瘤等疾病，于1994年被世界衛(wèi)生組織列為一類致癌物。H. pylori感染還與許多胃外疾病密切相關(guān)，如缺鐵性貧血、免疫性血小板減少性紫癜和高血壓等［3］。2015年發(fā)布的京都共識報告正式將H.pylori感染定義為一種傳染性疾?。?］，建議除特殊情況外的所有感染者接受根除治療。

過去臨床上主要通過由抗生素（阿莫西林、克拉霉素與甲硝唑中的兩種）及質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）組成的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除H.pylori感染［5］。由于濫用抗生素，H. pylori對除阿莫西林外所有抗生素的耐藥性均不斷上升。我國H.pylori臨床菌株對克拉霉素、甲硝唑與左氧氟沙星的耐藥率分別為20%-50%、40%-70%及20%-50%，且多為多重耐藥株［6］，因此目前我國推薦臨床使用由果膠鉍、PPI、阿莫西林搭配呋喃唑酮構(gòu)成的四聯(lián)療法作為臨床一線治療方案。

1 口服抗生素治療的局限性

現(xiàn)行療法的主要問題是根除率持續(xù)下降，根除不徹底會導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)加重病人痛苦。而造成根除不徹底的主要原因包括以下3點(diǎn)：（1）胃部惡劣環(huán)境影響抗生素滲透；（2）H. pylori不斷獲得耐藥性；（3）生物膜對內(nèi)部細(xì)菌具有屏障作用。

如圖1所示，口服抗生素進(jìn)入胃部后會受到酶、酸環(huán)境的破壞并隨胃的周期性排空進(jìn)入腸道，僅少量抗生素能夠滯留胃部并及時滲透進(jìn)入胃黏液層。其中親水性抗生素如阿莫西林難以滲透疏水的胃黏液層和H. pylori表面，因此無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮殺菌作用［7］；疏水性抗生素如克拉霉素可以克服這些障礙滲透到細(xì)菌胞內(nèi)，但在胃環(huán)境溶解度低，同樣難以在菌體內(nèi)累積到治療所需濃度。與此同時，治療H. pylori感染的特效抗生素抗菌機(jī)制大多較為單一，細(xì)菌容易通過基因突變獲得耐藥性［8］：如特效藥克拉霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，僅能通過與細(xì)菌23sRNA結(jié)合干擾蛋白質(zhì)合成進(jìn)而抑制細(xì)菌增殖。細(xì)菌通過基因突變改變自身23sRNA結(jié)構(gòu)使克拉霉素失去結(jié)合位點(diǎn)后，就產(chǎn)生了對抗生素的耐藥性，進(jìn)而免疫該抗生素的殺傷。除基因突變外，H.pylori還通過合成外排泵蛋白、β-內(nèi)酰胺酶及改變自身膜通透性等途徑對甲硝唑、阿莫西林和左氧氟沙星等抗生素產(chǎn)生耐藥性［8］。

圖1 抗菌藥物在胃部的滲透Fig. 1 Penetration of antibacterial drugs in human stomach

此外H. pylori在生長過程中受營養(yǎng)匱乏、抗菌藥物等生存壓力影響，會聚團(tuán)并嵌入自身分泌的胞外聚合物（extracellular polymeric substances，EPS）中形成生物膜［9］。與游離細(xì)菌相比，生物膜內(nèi)細(xì)菌的耐藥性要高10-1 000倍［10］，這是由于生物膜內(nèi)部高度疏水并大量帶負(fù)電，僅存在少量水通道用于交換營養(yǎng)物質(zhì)與代謝廢物［11］，限制藥物累積的同時還會促使內(nèi)部細(xì)菌轉(zhuǎn)入休眠狀態(tài)，從而逃避增殖抑制類抗生素的殺傷。藥物治療過后，膜內(nèi)殘余細(xì)菌還可從膜中脫離重新生長，造成感染復(fù)發(fā)。

最后，由于藥物利用率低，現(xiàn)行臨床療法往往需要患者長期大量服用多種抗生素，這些抗生素在胃部被少量吸收后大量進(jìn)入患者腸道殺傷正常菌群，導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)［12］，有時甚至?xí)T發(fā)艱難梭菌感染等并發(fā)癥［13］，加重病人痛苦的同時導(dǎo)致患者依從性差、不按要求服藥，反過來影響藥物的累積導(dǎo)致治療失敗，形成惡性循環(huán)，給患者帶來身體及經(jīng)濟(jì)的雙重負(fù)擔(dān)。

2 非抗生素類抗菌活性物質(zhì)的研究進(jìn)展

上述問題中，臨床菌株產(chǎn)生耐藥性是目前臨床治療所面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，因為這直接導(dǎo)致現(xiàn)行治療方案無效。過去解決細(xì)菌耐藥性的主要手段是改進(jìn)原有抗生素或發(fā)掘新抗生素，但取得的成果遠(yuǎn)無法滿足臨床的需求，且新抗生素同樣面臨細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的問題。在此過程中，一些研究人員開始關(guān)注非抗生素來源的抗菌活性物質(zhì)。

非抗生素類抗菌活性物質(zhì)根據(jù)來源可分為天然物質(zhì)與合成物質(zhì)。天然物質(zhì)主要包括植物天然物質(zhì)、糖脂、脂肪酸和抗菌肽，這些小分子在抑制H. pylori生長的同時能夠調(diào)節(jié)患處炎癥反應(yīng)并阻止正常細(xì)胞凋亡，因此有望取代現(xiàn)行療法中的抗生素；合成物質(zhì)是指針對H. pylori脲酶設(shè)計合成的一些抑制劑，能干擾H. pylori的尿素代謝，進(jìn)而提高其酸敏感性并抑制其生長。此外，近年來的一些臨床研究表明，益生菌作為補(bǔ)充治療可提高H. pylori根除率、促進(jìn)潰瘍愈合并降低病人的不良反應(yīng)。本文綜述了以上物質(zhì)在抗H. pylori方面取得的進(jìn)展，以期為針對性開發(fā)新藥物提供參考。

2.1 植物天然物質(zhì)

從古至今，草藥一直是人類抗擊病原微生物的重要武器，這是由于草藥中含有豐富的天然活性物質(zhì)。Baker［14］指出具有抗H. pylori活性的植物天然物質(zhì)主要是一些有機(jī)硫、生物堿、有機(jī)酸、萜類和類黃酮等，它們多屬于疏水性藥物因此具有良好的黏膜穿透性和生物膜滲透性。不同種類藥物抑制H.pylori的機(jī)制區(qū)別很大，例如屬于有機(jī)硫的大蒜素可損傷H. pylori細(xì)胞壁導(dǎo)致細(xì)胞裂解［15-16］；以小檗堿及其所屬的原小檗堿家族為代表的生物堿可降低感染部位炎癥反應(yīng)［17］、抑制 H. pylori生物膜形成［18］、抑制幽門螺桿菌脲酶活性［19］并促進(jìn)潰瘍處黏膜愈合［20］；二氫丹參酮、橙皮苷及楊梅素等類黃酮則分別具有破壞生物膜［21］、抑制細(xì)菌毒力因子表達(dá)［22］和抑制細(xì)菌形態(tài)轉(zhuǎn)變［23］等活性（表1）。此外，耐藥性誘導(dǎo)實驗還證明，這些藥物誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)低于單靶點(diǎn)抗生素。以上優(yōu)點(diǎn)使得植物天然產(chǎn)物有望開發(fā)成抗生素的替代或輔助藥物。

表1 抗幽門螺桿菌植物天然產(chǎn)物及其抑菌機(jī)制Table 1 Anti-H. pylori products from nature plants and their antibacterial mechanism

這些化合物中研究較早的如大蒜素［24］和小檗堿［25］分別是大蒜和黃連中含量最高的活性物質(zhì)，分離提取工藝簡單、成本較低，已實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并在臨床治療中表現(xiàn)出優(yōu)異的活性，作為三聯(lián)療法的補(bǔ)充治療可有效提高H. pylori根除率和胃潰瘍的治愈率；其他生物堿、萜類和類黃酮等則研究進(jìn)度不一，有的已經(jīng)完成了動物實驗，有的還停留在體外實驗階段。這些物質(zhì)研究起步較晚主要有兩個原因：一方面，多數(shù)植物活性物質(zhì)如黃連堿［19］、表小檗堿［26］等其他原小檗堿家族生物堿等不是來源草藥中的主要成分，含量低且分離困難，純品價格昂貴因此難以對其進(jìn)行大規(guī)模研究；廣藿香醇等雖然是草藥中的主要成分，但其來源廣藿香過去不是治療胃部疾病的主要藥物，近年來隨研究規(guī)模擴(kuò)大才被發(fā)現(xiàn)具有抗H. pylori活性。但可以預(yù)想的是，隨科研技術(shù)發(fā)展與研究投入加大，這些活性物質(zhì)也將陸續(xù)被開發(fā)為有效的抗H. pylori藥物并作為補(bǔ)充治療甚至是替代治療應(yīng)用于臨床。

2.2 糖脂

糖脂是糖基與脂肪酸鏈通過酯鍵連接而成的兩親性化合物，是一種生物表面活性劑，具有優(yōu)良的抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗菌及抗生物膜活性。研究表明糖脂主要通過表面活性插入細(xì)胞質(zhì)膜和生物膜中，改變其內(nèi)部疏水作用力導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)瓦解，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或分散細(xì)菌生物膜［31］。但革蘭氏陰性細(xì)菌對糖脂的抗性顯著高于革蘭氏陽性細(xì)菌，這是由于革蘭氏陰性細(xì)菌具有復(fù)雜的細(xì)胞外膜，能夠保護(hù)其細(xì)胞質(zhì)膜免受破壞。

H. pylori屬于革蘭氏陰性細(xì)菌，因為過去默認(rèn)糖脂不太可能具有抗H. pylori活性，這導(dǎo)致很長的一段時間內(nèi)沒有關(guān)于糖脂抑制H. pylori的研究。然而最近的一項研究中，Shen等［32］在研究鼠李糖脂及其他表面活性劑對H. pylori等病原微生物的生物膜的分散作用時意外發(fā)現(xiàn)，鼠李糖脂能夠抑制H.pylori生長，但對同樣屬于革蘭氏陰性細(xì)菌的大腸桿菌和銅綠假單胞桿菌則完全無抑制作用。Chen等［33］進(jìn)一步探究了鼠李糖脂在對抗H. pylori時與三聯(lián)療法中藥物的相互作用，發(fā)現(xiàn)鼠李糖脂與這些藥物表現(xiàn)出了較強(qiáng)的相加作用，同時還能增強(qiáng)生物膜內(nèi)細(xì)菌對這些藥物的敏感性，說明鼠李糖脂是一種良好的藥物佐劑，適合作為抗生素治療的補(bǔ)充治療。此外，該課題組后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，使用鼠李糖脂作為表面活性劑構(gòu)建的納米載體具有更高的藥物搭載量、黏膜穿透能力，并在動物實驗中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗H. pylori活性和生物膜清除能力，可有效清除胃黏液層下的H.pylori生物膜［18，34］。盡管上述研究沒有解釋為何同屬革蘭氏陰性細(xì)菌的H. pylori與大腸桿菌和銅綠假單胞桿菌對糖脂的敏感性存在差異，但其結(jié)果暗示糖脂類表面活性劑具有抗H. pylori的潛力，因此糖脂可能在未來開發(fā)抗H. pylori的納米藥物替代療法中扮演重要角色。

2.3 多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）包括亞麻酸、亞油酸和花生四烯酸等含兩個以上雙鍵的脂肪酸，具有廣譜的抗菌作用，是人類先天免疫系統(tǒng)中不可或缺的成分［35］。流行病學(xué)家和臨床工作人員很早就發(fā)現(xiàn)富含PUFA的飲食可以預(yù)防胃部疾病的發(fā)生，而多種胃部疾病又與H. pylori感染密切相關(guān)，因此陸續(xù)有人研究PUFA對H. pylori的 抑 制 作 用。Khulusi等［36］、Petschow 等［37］與Bergsson等［38］先后證明了多種中、長鏈PUFA可在體外抑制H. pylori生長，指出PUFA的抑菌機(jī)制與糖脂類似，即通過破壞H. pylori的細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞裂解、內(nèi)容物外流而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Correia等［39］的研究還發(fā)現(xiàn)，PUFA在H. pylori細(xì)胞感染模型中能夠通過抗氧化活性清除氧自由基，從而下調(diào)胃部細(xì)胞的炎癥因子表達(dá)。

然而脂肪酸鏈較長且不飽和度較高的PUFA存在黏膜穿透性差、氧化穩(wěn)定性差和水溶解度低等缺點(diǎn)，這限制了其在體內(nèi)的進(jìn)一步應(yīng)用。通過物理混合或共價接枝的方法將PUFA整合進(jìn)納米顆粒可有效克服這些缺點(diǎn)，如Obonyo等［40］將其中一種PUFA——亞麻酸制備為脂質(zhì)體納米粒，提高了其水溶解度，研究表明脂質(zhì)體能夠通過膜融合直接將脂肪酸遞送到細(xì)菌細(xì)胞膜內(nèi)，因此殺菌更迅速并能夠徹底根除H. pylori在不利環(huán)境下轉(zhuǎn)化成的球狀休眠體。該脂質(zhì)體在動物模型中表現(xiàn)出良好的胃滯留性與黏膜穿透性，能夠有效根除黏液層下的H. pylori并降低胃部細(xì)胞的炎癥因子表達(dá)量［41］；將PUFA共價接枝到具有黏膜黏附和穿透性的聚合物納米粒［42］或金屬納米粒［43］上，同樣可將PUFA以共遞送的形式遞送到感染部位發(fā)揮殺菌效果。以上結(jié)果表明，PUFA更適合作為一種活性材料用于制備抗H. pylori的納米藥物。

2.4 抗菌肽

抗菌肽是由生物體或其某些細(xì)胞分泌的一種小于50個氨基酸長度的多肽，多帶正電荷，是生物體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，除抗菌活性外往往還具有抗炎、抗凋亡活性，其殺菌活性與抗生素水平相當(dāng)?shù)灰渍T導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生［44］，因此抗菌肽是一種非常適合替代抗生素的藥物。Pero等［45］和Neshani等［46］先后綜述了抗菌肽在抗H. pylori方面的研究現(xiàn)狀，指出具有抗H. pylori活性的抗菌肽多屬于抗菌膜類多肽，如人體自身分泌產(chǎn)生的β-防御素（β-defensin），以及外源的羅非魚魚毒毒素（tilapia piscidins）等，主要通過自身正電荷親和H. pylori細(xì)胞外膜中負(fù)電荷的磷酸，插入細(xì)胞外膜后折疊形成α-螺旋結(jié)構(gòu)，然后自組裝形成通道造成細(xì)胞外膜穿孔，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡。

多種抗菌肽在體外實驗中表現(xiàn)出很好的抗H.pylori活性，但在體內(nèi)應(yīng)用環(huán)節(jié)中則面臨較大的挑戰(zhàn)。首先，抗菌肽屬于多肽/蛋白類藥物，在極端pH和蛋白酶環(huán)境下不穩(wěn)定［47］，因此胃酸和胃蛋白酶嚴(yán)重限制了其應(yīng)用于體內(nèi)。其次，部分抗菌肽屬于毒力因子因此有溶血性和毒性［48］。最近的一些研究嘗試通過改造抗菌肽來克服這些缺點(diǎn)，如Olleik等［49］通過替換氨基酸的方式改造了一種細(xì)胞毒性低但抗菌活性較高的抗菌肽Termporin-SHa，在保留低細(xì)胞毒性的前提下提高了該抗菌肽的蛋白酶抗性及抗H.pylori活性，但其安全性和有效性還有待通過動物與臨床實驗進(jìn)一步驗證。

2.5 脲酶抑制劑

在H. pylori寄生到宿主胃黏膜下的生命過程中，尿素扮演著至關(guān)重要的角色。H. pylori分解尿素產(chǎn)生的氨不僅降低了胃酸對其的殺傷力，更會對胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生傷害并誘導(dǎo)潰瘍發(fā)生［50］。還有研究表明氨與質(zhì)子形成的銨離子對H. pylori合成ATP至關(guān)重要［51］，抑制尿素代謝可有效抑制H. pylori生長并降低其對人體毒害作用。H. pylori主要依賴自身細(xì)胞內(nèi)的脲酶分解尿素，脲酶抑制劑能抑制相關(guān)代謝反應(yīng)，適合替代現(xiàn)行療法中所使用的質(zhì)子泵抑制劑或作為輔助治療應(yīng)用于根除治療。

過去的研究者從尿素的結(jié)構(gòu)類似物中發(fā)現(xiàn)了多種脲酶抑制劑，如硫脲［52］、異羥肟酸［53］和磷酸酰胺［54］等，但這些藥物存在酸不穩(wěn)定性、致畸毒性和容易誘導(dǎo)耐藥性等缺點(diǎn)，導(dǎo)致這些小分子難以應(yīng)用于臨床。植物中分離出的類黃酮、萜類等活性物質(zhì)能夠抑制H. pylori脲酶，與尿素類似物相比，這些天然產(chǎn)物具有更高的生物相容性與安全性，但對脲酶的特異性不高因此活性較差?；谶@一情況，一些化學(xué)家開始嘗試以植物活性物質(zhì)為底物，通過半合成的方式開發(fā)同時具有高安全性和高活性的脲酶抑制劑，如Yang等［55］合成了一系列紫草醌類似物，它們能有效抑制H. pylori脲酶，在抑菌濃度下無細(xì)胞毒性，同時其抗H. pylori活性強(qiáng)于作為對照的抗生素甲硝唑；另一部分研究者則嘗試改造尿素類似物，使其保留高脲酶抑制活性的同時變得更加安全，如Li等［56］以硫脲為底物合成了一系列同系物并成功從中篩選出一株安全且親和力高的單體。盡管這些藥物在體外實驗階段表現(xiàn)優(yōu)異（表2），考慮到H. pylori感染的復(fù)雜性，將這些實驗成果轉(zhuǎn)化為臨床藥物還有大量工作需要開展。

表2 新開發(fā)的脲酶抑制劑Table 2 Novel discovered urease inhibitors

2.6 益生菌及其代謝產(chǎn)物

益生菌是指本身屬于人體正常菌群，能夠調(diào)節(jié)相關(guān)消化道組織及免疫系統(tǒng)功能或影響該位置菌群組成，進(jìn)而對人體健康產(chǎn)生有益作用的一類微生物［60］。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，在H. pylori根除治療過程中，為患者補(bǔ)充益生菌制劑可有效提高根除率并降低不良反應(yīng)發(fā)生的幾率［61］。進(jìn)一步的研究還表明益生菌對受損黏膜的重構(gòu)起到積極作用［62］，回補(bǔ)益生菌后的腸道菌群還具有更強(qiáng)的毒物代謝能力和營養(yǎng)消化能力［63］，因此益生菌制劑很適合用于治療兒童和孕婦等低抵抗力患者［64］。

益生菌抑制H. pylori的機(jī)制較為復(fù)雜，但總體來講包括競爭性抑制黏附［65］、分泌拮抗因子拮抗細(xì)菌毒素和炎癥因子［66］，以及分泌細(xì)菌素直接殺傷H.pylori［67-68］等（圖 2）。

圖2 益生菌對幽門螺桿菌的抑制作用Fig. 2 Mechanism of probiotics inhibiting H. pylori

但是將益生菌作為補(bǔ)充治療并不總是有效的［69］，因此最新的一些研究開始從分子層面深入挖掘益生菌抑制H. pylori的機(jī)制（表3），例如研究者發(fā)現(xiàn)益生菌分泌的胞外多糖可能是抑制H. pylori黏附和拮抗炎癥因子的主要活性物質(zhì)［70-71］。對于乳酸菌屬的益生菌而言，研究表明其抗H. pylori活性與其產(chǎn)酸能力成正比［72］。此外，分子層面的研究還揭露了一種全新的抗菌機(jī)制：益生菌可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體代謝（如降低血液中膽固醇水平，其對H. pylori的生長極為重要）的方式抑制細(xì)菌的生長并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)［73］。這些研究將為未來更高效、更有針對性地選擇治療用菌株提供理論支撐。

表3 不同益生菌對幽門螺桿菌的抑制作用及其機(jī)制Table 3 Inhibitory activity and mechanisms of probiotics against H. pylori

3 總結(jié)與展望

與抗生素相比，非抗生素類活性物質(zhì)更難產(chǎn)生耐藥性，具有廣譜、多靶點(diǎn)抗菌、能夠改善炎癥反應(yīng)和促進(jìn)黏膜修復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，因此有望成為臨床上取代抗生素的治療手段，但其臨床上的應(yīng)用還面臨以下挑戰(zhàn)：（1）抑菌機(jī)制尚待闡明：糖脂與益生菌制劑已經(jīng)顯示出抗幽門螺桿菌的前景，但與抗生素相比其分子水平抗菌機(jī)制尚不明了，仍需通過生物化學(xué)、分子生物學(xué)及酶學(xué)等手段深入探索并闡明。（2）安全性尚需進(jìn)一步評估：脲酶抑制劑和抗菌肽在體外實驗中表現(xiàn)出良好的抗菌活性，但在臨床上，生理毒性強(qiáng)的缺點(diǎn)限制了其實際應(yīng)用。最新的研究中，以植物活性物質(zhì)為底物半合成的脲酶抑制劑和改造后的抗菌肽表現(xiàn)出低的生理毒性，但其治療效果及安全性還有待進(jìn)一步通過動物與臨床實驗評估。（3）規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)尚待研究：一部分植物天然產(chǎn)物作為“中成藥”在亞洲地區(qū)取得了一定的成功應(yīng)用，少數(shù)研究更早的如大蒜素和小檗堿已經(jīng)實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)并作為西藥上市，但由于研究起步較晚，大多數(shù)活性物質(zhì)的分離純化仍停留在實驗室階段，其臨床應(yīng)用還有待實現(xiàn)低成本規(guī)?；a(chǎn)。（4）需要同納米遞藥技術(shù)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合：從非抗生素類活性物質(zhì)中開發(fā)新藥主要可解決細(xì)菌耐藥性問題，但無法解決胃部惡劣生理環(huán)境及細(xì)菌生物膜屏障造成的藥物利用率低的問題。采用納米級藥物遞送系統(tǒng)遞送藥物可有效提高藥物利用率。盡管納米遞藥系統(tǒng)目前還存在工藝復(fù)雜、成本高、穩(wěn)定性不足和安全性缺乏研究等挑戰(zhàn)，但其巨大前景毋庸置疑，利用搭載非抗生素類活性物質(zhì)的納米遞藥系統(tǒng)治療H.pylori感染將成為未來的主流方案。

綜上，盡管非抗生素活性物質(zhì)向臨床藥物的轉(zhuǎn)化還面臨諸多挑戰(zhàn)，在各國更加重視H. pylori感染而其耐藥性問題愈發(fā)突出的當(dāng)下，從非抗生素類活性物質(zhì)中開發(fā)新藥構(gòu)建新的治療方案將在未來臨床治療中發(fā)揮更加重要的作用。