馬靜梅 劉虎 曾明 陳栩鋌 崔堯 王中莉 謝靈賦 劉芳

腦卒中是導(dǎo)致成人神經(jīng)功能障礙的常見(jiàn)原因之 一，近年來(lái)我國(guó)腦卒中發(fā)病率和患病率不斷上升[1]。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)吞咽障礙患病率的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在納入研究的腦卒中住院患者中有51.14%患有吞咽障礙[2]。吞咽障礙是腦卒中后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其與脫水、營(yíng)養(yǎng)不良、吸入性肺炎和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3]。腦卒中后吞咽障礙是臨床腦卒中康復(fù)治療的一個(gè)重要任務(wù)，經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電治療等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)正發(fā)揮著越來(lái)越大的作用，但治療靶點(diǎn)選擇是臨床工作中需要思考的問(wèn)題。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）作為神經(jīng)元活動(dòng)的間接測(cè)量方法，是非侵入性探索大腦功能的有力工具[4]。人類神經(jīng)成像研究一直被體空間分析所主導(dǎo)，但這種對(duì)大多數(shù)人類的皮層來(lái)說(shuō)是不準(zhǔn)確的；皮層分析比體空間分析更具優(yōu)勢(shì)，有研究指出體空間分析方法的空間定位能力只有皮層分析方法的35%[5]。大腦功能連接（functional connectivity,FC）體現(xiàn)了大腦各腦區(qū)之間的相互關(guān)系[6]，F(xiàn)C分析可用于判斷不同腦區(qū)之間功能連接的強(qiáng)弱；低頻振幅（amplitude of lowfrequency fluctuations,ALFF）與局部神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)度相關(guān)，是衡量局部大腦活動(dòng)的有效方法[7-8]。本研究以腦卒中后吞咽障礙患者為研究對(duì)象，檢測(cè)靜息態(tài)功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）皮層分析ALFF和FC的變化，并與健康志愿者進(jìn)行比較，以期為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020年1月至2022年1月嘉興市第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心收治的腦卒中患者15例和2020年1月至2021年2月健康志愿者15名。腦卒中患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡25～70歲；（2）首次發(fā)生腦卒中[9]；（3）單側(cè)腦卒中；（4）經(jīng)吞咽造影檢查確定為吞咽障礙；（5）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表≥24分；（6）能夠耐受每天的治療量；（7）視力正常；（8）無(wú)顱內(nèi)金屬植入物，無(wú)植入心臟起搏器，無(wú)明確的癲癇病史或癲癇家族史；（9）病程3～6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非首次發(fā)作的腦卒中；（2）存在其他影響患者吞咽功能的疾?。唬?）體內(nèi)植入電子裝置、金屬物質(zhì)；（4）精神心理疾病；（5）存在單側(cè)空間忽略；（6）眼科視力檢查異常；（7）不配合治療；（8）昏迷；（9）嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙；（10）嚴(yán)重的失語(yǔ)癥。 健康志愿者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡25～70歲；（2）無(wú)神經(jīng)、精神疾病史；（3）無(wú)腦外傷史；（4）右利手；（5）視力正常；（6）無(wú)MRI檢查禁忌證；（7）無(wú)顱內(nèi)金屬植入物，無(wú)植入心臟起搏器，無(wú)明確的癲癇病史或癲癇家族史。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過(guò)程中并發(fā)其他嚴(yán)重疾?。唬?）患者治療依從性差，未完成治療自動(dòng)終止者；（3）MRI掃描時(shí)頭動(dòng)過(guò)大。中止觀察標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)病情嚴(yán)重加重者應(yīng)立即中止觀察；（2）患者自行退出研究。剔除頭部移動(dòng)＞3 cm的受試者后，最終納入腦卒中患者14例，男9例，女5例，平均年齡（64.86±8.30）歲；健康志愿者13名，男7名，女6名，平均年齡（61.69±8.45）歲。兩組對(duì)象性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)嘉興市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均有簽署知情同意書。

1.2 方法 受試者仰臥平躺于掃描床上，頭部予以佩戴特制無(wú)磁耳機(jī)降低噪音，且固定頭部。囑其放松、閉眼平靜呼吸，避免頭部活動(dòng)，同時(shí)盡量不要進(jìn)行思維活動(dòng)。采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的Ingenia CX 3.0 T超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)，掃描用線圈為標(biāo)準(zhǔn)32通道相控陣頭部線圈，進(jìn)行rs-fMRI掃描，掃描順序?yàn)椋撼醵ㄎ幌瘛⒂糜诜指钆錅?zhǔn)的高分辨T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像、確認(rèn)病灶位置的常規(guī)T2加權(quán)像、rs-fMRI數(shù)據(jù)。掃描參數(shù)分別如下：（1）高分辨T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像：快速梯度回波序列，矢狀位170層，層厚1 mm，層間距0 mm，重復(fù)時(shí)間（TR）=7.9 ms，回波時(shí)間（TE）=3.5 ms，視野（FOV）=256 mm×256 mm，采集矩陣為256×256，體素（Voxel）為1 mm×1 mm；掃描時(shí)間共5 min 2 s；（2）rs-fMRI：平面回波序列（echo-planar imaging,EPI），橫斷位 46層，層厚2.5 mm，層間距0.5 mm，TR=2 000 ms，TE=20 ms，傾斜角=90°，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，采集矩陣為96×96，Voxel為2.5 mm×2.5 mm。采集時(shí)間共6 min 48 s。比較兩組受試者大腦皮層分析ALFF和FC情況。

1.3 數(shù)據(jù)處理 rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理使用matlab R2018b、spm12和DPABISurf1.7、DPABINet1.1軟件。ALFF數(shù)據(jù)處理的標(biāo)準(zhǔn)化方式選擇z，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。ALFF分析以性別、年齡、頭動(dòng)作為協(xié)變量。多重比較校正采用采用蒙特卡洛（MonteCarlo）模擬校正，P=0.001，雙側(cè)檢驗(yàn)（two-tailed），簇大?。–luster Size）=155.02。FC數(shù)據(jù)處理的Network Construction選擇DPABISurf1.7生成的感興趣區(qū)域信號(hào)（region of interest Signals,ROI Signals）。感興趣區(qū)域指數(shù)（ROI indices）選擇Nico U F Dosenbach于2010年在Science期刊上發(fā)表的論文中的160個(gè)ROI[10]。多重比較校正采用基于團(tuán)簇水平的多重比較校正（NBS），Edge P=0.001，Component P=0.05。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者大腦皮層ALFF有差異的腦區(qū) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組受試者左側(cè)大腦層未見(jiàn)差異，而腦卒中后吞咽障礙患者右側(cè)大腦皮層頂下小葉腦ALFF較健康志愿者減低，見(jiàn)表1和圖1。

圖1 腦卒中吞咽障礙患者右側(cè)腦皮層ALFF較健康志愿者減低（a：右側(cè)大腦的外側(cè)面；b：右側(cè)大腦的內(nèi)側(cè)面）

表1 兩組受試者大腦皮層ALFF有差異的腦區(qū)

2.2 兩組受試者大腦皮層FC有差異的腦區(qū) 經(jīng)NBS提示，腦卒中后吞咽障礙患者大腦各腦區(qū)之間的FC較健康志愿者降低，主要位于左側(cè)枕葉、顳葉及右側(cè)顳葉、頂葉，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組受試者大腦皮層FC有差異的腦區(qū)（BrainNet展示模式）

3 討論

吞咽是一種復(fù)雜的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)，涉及到大腦皮質(zhì)和皮層下的神經(jīng)之間相互作用，影響腦卒中后患者吞咽障礙的因素主要有兩方面：一是大腦損傷的部位，二是吞咽時(shí)大腦吞咽相關(guān)皮層的神經(jīng)元激活程度[11]。fMRI提供了良好的對(duì)比度分辨率和出色的空間分辨率，可準(zhǔn)確確定神經(jīng)元的位置和激活模式。神經(jīng)成像技術(shù)的快速發(fā)展促進(jìn)了基于任務(wù)的fMRI，它可以準(zhǔn)確地揭示一個(gè)人在執(zhí)行某項(xiàng)任務(wù)時(shí)被激活的大腦區(qū)域。

本研究對(duì)比腦卒中后吞咽障礙患者與健康志愿者的rs-fMRI皮層分析的差異，發(fā)現(xiàn)腦卒中患者的頂下小葉較健康志愿者的ALFF減弱。薈萃分析研究表明右側(cè)頂下小葉激活與水的吞咽有關(guān)，右側(cè)頂下小葉可能反映了口腔內(nèi)對(duì)水刺激的感覺(jué)處理過(guò)程[12]。頂葉皮層是一個(gè)接收多通道感覺(jué)信息的感覺(jué)整合區(qū)域[13]，并與額葉中的運(yùn)動(dòng)區(qū)域相互連接[14]。后頂葉皮層的激活可能代表了吞咽水時(shí)熱、味覺(jué)和軀體感覺(jué)信息的整合[12]。Jing等[4]認(rèn)為雙側(cè)頂葉下小葉的激活與口腔運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)相關(guān)，可能是吞咽等雙側(cè)運(yùn)動(dòng)的特征，并且頂下小葉與動(dòng)作觀察聯(lián)系密切，此前的一項(xiàng)腦磁圖研究也報(bào)道了這一現(xiàn)象[15]。同時(shí)，右頂下小葉也在干咽和費(fèi)力吞咽時(shí)候發(fā)揮作用[16]。

本研究結(jié)果提示腦卒中后吞咽障礙患者較健康志愿者的大腦各腦區(qū)之間的FC降低，主要位于左側(cè)枕葉、顳葉及右側(cè)顳葉、頂葉。枕葉在視覺(jué)處理中發(fā)揮作用，而頂葉的作用已在上文頂下小葉中有所描述。顳葉一直被報(bào)道與吞咽有關(guān)[17]。有研究表明，顳葉參與人類味覺(jué)質(zhì)量識(shí)別[18]。顳葉皮層和前額葉皮層可能在吞咽的調(diào)節(jié)中起作用[19]。顳中回腦區(qū)與食物的味道和意象有關(guān)，可能在吞咽和進(jìn)食的調(diào)節(jié)中起輔助作用[17，20]。

本研究存在一些局限性。首先，受限于樣本量，未對(duì)腦卒中患者的類型及損傷部位分類；未對(duì)特定腦卒中類型和損傷部位的患者進(jìn)行fMRI檢查，以消除由此導(dǎo)致的誤差。其次，本研究只是使用了單一的rs-fMRI來(lái)對(duì)鏡像神經(jīng)元腦區(qū)進(jìn)行分析，未加入腦電圖、動(dòng)作誘發(fā)電位等檢查以做更深入的分析。最后，未對(duì)已發(fā)現(xiàn)的吞咽相關(guān)鏡像神經(jīng)元做重復(fù)經(jīng)顱磁磁刺激的干預(yù)，以進(jìn)一步明確其在腦卒中后吞咽障礙患者康復(fù)治療中的作用。因此，筆者將在未來(lái)完善以上內(nèi)容，選擇不同的刺激靶點(diǎn)，使用重復(fù)經(jīng)顱磁磁刺激對(duì)腦卒中患者的不同位置鏡像神經(jīng)元做不同刺激頻率的干預(yù)，以進(jìn)一步分析不同位置鏡像神經(jīng)元的作用。

綜上所述，本研究結(jié)果提示腦卒中患者的頂下小葉較健康志愿者的ALFF減弱，且腦區(qū)之間的FC降低，F(xiàn)C降低主要位于左側(cè)枕葉、顳葉及右側(cè)顳葉、頂葉。筆者推測(cè)腦卒中后吞咽障礙患者的頂下小葉功能受損；而依據(jù)頂下小葉可以被動(dòng)作觀察激活的特性，提示可通過(guò)提高視覺(jué)干預(yù)的方式，依靠吞咽動(dòng)作觀察來(lái)刺激鏡頂下小葉，既可以興奮頂下小葉，也可以刺激枕葉，這可助于腦卒中后吞咽障礙的康復(fù)治療。而且目前也有研究表明可以使用吞咽動(dòng)作觀察來(lái)興奮吞咽功能相關(guān)的鏡像神經(jīng)元來(lái)達(dá)到提高腦卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的效果[21-25]。同時(shí)右側(cè)頂下小葉可以考慮作為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的治療靶點(diǎn)。