易善永

何謂分子靶向治療

顧名思義，分子靶向治療就是瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞上特有的靶點(diǎn)進(jìn)行治療。它是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式。根據(jù)驅(qū)動基因是導(dǎo)致癌癥的主要原因，研究者設(shè)計了相應(yīng)的治療藥物。這些藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

與傳統(tǒng)的“敵我不分”的化療相比，分子靶向治療更加精準(zhǔn)。如果把化療比作是對腫瘤細(xì)胞“狂轟亂炸”的傳統(tǒng)武器，那么分子靶向治療就是在分子基因水平上的新一代“精確制導(dǎo)”武器。雖然它尚不能夠完全治愈腫瘤，但可以有效延長患者的生存時間，而且對正常細(xì)胞傷害小，比化療副作用少，并可以進(jìn)一步提高晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量。

常用的分子靶向藥都有哪些

分子靶向治療使用的大多數(shù)藥物是小分子藥物或單克隆抗體。小分子藥物可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部.所以它們常作用于細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)。單克隆抗體是不能輕易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物，因此它們只能針對腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)。目前，常用的分子靶向藥物有如下幾種。

1.表皮生長因子受體抑制劑。如適用于表皮生長因子受體陽性肺腺癌的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼、埃羅替尼、厄洛替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。抗EGFR的單克隆抗體，如西妥昔單抗，可用于大腸癌、頭頸部鱗癌。用于肺癌ALK基因融合突變靶向藥物，克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、阿來替尼、布加替尼等。

2.抗血管生成藥物。小分子多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物，如安羅替尼、侖伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼，廣泛用于肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的治療。大分子的抗血管生成藥物，如貝伐單抗，是一種重組的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，通過阻斷VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管的形成，遏制原發(fā)腫瘤侵襲進(jìn)入脈管系統(tǒng)以及轉(zhuǎn)移灶的增殖，達(dá)到治療肺癌、大腸癌和卵巢癌的目的。

3.抗HER-2的藥物。抗HER-2的單抗，如曲妥珠單抗和伊尼妥單抗;抗HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），如恩美曲妥珠單抗（TDM-1）、維迪西妥單抗、德喜曲妥珠單抗（DS-8201或T-DXd）等。它們目前在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等常見實(shí)體腫瘤中取得了卓越的“戰(zhàn)績”。

4.BTK抑制劑。它是B細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶，在不同類型惡性血液病中廣泛表達(dá)，參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡過程。由于BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢。如伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼等。

5.多靶點(diǎn)激酶抑制劑。如索拉菲尼、舒尼替尼、培唑帕尼、拉帕替尼等，可用于肝癌、腎癌等惡性腫瘤的治療。

6.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑。如伊馬替尼，可用于慢性白血病及胃腸間質(zhì)瘤的治療。

7.mTOR激酶抑制劑。如依維莫司，可用于腎癌等惡性腫瘤的治療。

8.抗CD20的單抗。如利妥昔單抗，用于淋巴瘤的治療。

目前還有許多針對各種惡性腫瘤的分子靶向治療，但仍處于臨床探索階段。

怎樣選擇分子靶向治療

分子靶向治療腫瘤是醫(yī)學(xué)上的一大突破，依據(jù)癌細(xì)胞在細(xì)胞組織和分子水平的靶點(diǎn)不同，選擇相應(yīng)的治療藥物。藥物進(jìn)入身體后特異性選擇致癌位點(diǎn)，讓癌細(xì)胞特異性死亡，并不會影響正常的組織和細(xì)胞。分子靶向治療毒性明顯減少，開創(chuàng)了癌癥化療的新領(lǐng)域。分子靶向藥物并不能包治百病，也不能取代傳統(tǒng)的腫瘤治療手段，并非所有腫瘤患者都適宜分子靶向藥物治療或需要接受分子靶向治療。

使用分子靶向治療藥物前必須要檢測對應(yīng)的基因，患者須具有明確的治療靶點(diǎn)，而且已經(jīng)有針對該靶點(diǎn)的特異性藥物，方可進(jìn)行分子靶向藥物治療。大部分分子靶向治療目前主要用于晚期癌癥患者。對于部分惡性腫瘤患者，即使接受了根治性的外科手術(shù)，腫塊雖然消失了，但可能也需要分子靶向治療作為輔助治療手段，以便消滅殘存的腫瘤細(xì)胞。當(dāng)然，進(jìn)行分子靶向藥物治療還要具體問題具體分析。有些患者可能在治療之初有明顯療效，但隨著時間的延長，患者會出現(xiàn)耐藥性，療效就會隨之降低。

分子靶向治療耐藥后該如何處理

任何藥物用得時間長了，都會出現(xiàn)耐藥，分子靶向藥物也是如此。如果使用分子靶向藥物出現(xiàn)了耐藥，通常有四種方案：重新做病理、重新基因檢測、直接更換靶向藥或者重新接受化療。在這幾種方法中，首先推薦重新做基因檢測。以肺腺癌的分子靶向治療為例，很多肺癌患者后期無法再承受化療，很多患者也不想再化療，就直接更換靶向藥。這樣有些盲目，雖說現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)肺癌化療一代藥耐藥后有50%～60%的可能是出現(xiàn)了T790M突變，然后選擇三代藥，但這只是概率，不是所有人都會出現(xiàn)這種情況。所以還是推薦重新進(jìn)行基因檢測，重新做病理?？赡苡行┤瞬焕斫?，其實(shí)分子靶向藥耐藥機(jī)制中有一項就是病理類型的改變，如開始病理診斷是肺腺癌，但是經(jīng)過治療后病理類型可能會變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌。人體內(nèi)的變化很是神奇，任何事情都有可能發(fā)生。因此，在使用分子靶向治療過程中，要堅持定期監(jiān)測觀察病情。如果發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展，再次做基因檢測并調(diào)整治療方案。

分子靶向藥物是否有不良反應(yīng)

俗話說，“是藥三分毒”，治療分子靶向藥物也不例外。分子靶向藥物通過作用于癌細(xì)胞的致癌位點(diǎn)而發(fā)揮抗癌作用。這些致癌位點(diǎn)往往為腫瘤細(xì)胞特有或者在腫瘤細(xì)胞中的含量更豐富，正常細(xì)胞不含或較少含有，因此理論上靶向治療只作用于或主要作用于腫瘤細(xì)胞，即具有較高的腫瘤特異性，而對正常組織細(xì)胞的影響較小，這也是其不同于傳統(tǒng)化療的地方。但由于有的靶點(diǎn)并非完全為癌細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞上也有不同程度的表達(dá)，因此實(shí)際上靶向藥物進(jìn)入人體內(nèi)后也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生一定的影響，從而引起各種各樣的不良反應(yīng)。多數(shù)分子靶向藥物可以引起不良反應(yīng)，包括乏力、發(fā)熱、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等，也可以出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害等化療藥物常見的副作用。因此，臨床使用分子靶向藥物時要嚴(yán)密觀察相關(guān)不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)，及時處理。

總之，分子靶向治療給腫瘤患者帶來了極大的信心與希望，許多晚期腫瘤患者通過分子靶向治療獲得了長期生存。但是，分子靶向治療只是眾多腫瘤治療方法之中的一種，它不是萬能的。腫瘤需要綜合治療，精準(zhǔn)治療。分子靶向治療需要正確選擇，不要盲目迷信神奇。