劉超

浙江省藥品化妝品審評(píng)中心

羅英

浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院

付莉娜

浙江省藥品化妝品審評(píng)中心

卜華榮

浙江和澤醫(yī)藥科技股份有限公司

周耘*

浙江省藥品化妝品審評(píng)中心

藥品上市許可持有人（MAH）制度采用的是上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式。我國(guó)的MAH 制度自實(shí)施以來(lái)，解除了藥品注冊(cè)和生產(chǎn)許可的捆綁模式，極大地激發(fā)了研發(fā)機(jī)構(gòu)的積極性，使得醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新活力得到有力釋放，并且在專業(yè)分工、資源配置、重復(fù)建設(shè)、監(jiān)管效能上都有很大的改善和提升。MAH 制度改變了藥品管理和責(zé)任承擔(dān)的機(jī)制，MAH 將承擔(dān)藥品整個(gè)生命周期內(nèi)質(zhì)量與風(fēng)險(xiǎn)的主要責(zé)任，這對(duì)MAH 的責(zé)任和管理能力提出了更高的要求，同時(shí)給藥品監(jiān)管帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。MAH 制度下，上市許可持有人和生產(chǎn)許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個(gè)相互獨(dú)立的主體，其允許MAH自行生產(chǎn)藥品，也可以委托其他生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。在委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品時(shí)，MAH 如何履行責(zé)任并切實(shí)做好風(fēng)險(xiǎn)管理工作成為現(xiàn)實(shí)難題。作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的重要組成部分，良好的偏差處理和變更控制是確保藥品質(zhì)量的重要措施之一。本文通過(guò)分析國(guó)內(nèi)外MAH 管理以及監(jiān)管部門(mén)對(duì)偏差處理和變更控制監(jiān)管現(xiàn)狀，為我國(guó)MAH 制度下的偏差處理和變更控制提出建議與對(duì)策，為監(jiān)管部門(mén)提出監(jiān)管政策建議，同時(shí)為MAH 加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控體系建設(shè)、進(jìn)一步提升藥品質(zhì)量管控能力提供參考。

1 國(guó)內(nèi)外MAH 管理現(xiàn)狀

1.1 美國(guó)

美國(guó)是施行MAH 制度最早的國(guó)家之一?！堵?lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act）使用申請(qǐng)人（applicant）和申請(qǐng)持有人（applicant holder）來(lái)表示藥品上市許可申請(qǐng)人（MAA）和藥品上市許可持有人（MAH）[1-2]。申請(qǐng)人和申請(qǐng)持有人均是藥品申請(qǐng)或者產(chǎn)品上市的責(zé)任主體，并且規(guī)定企業(yè)負(fù)責(zé)人是質(zhì)量第一責(zé)任人。

1.2 歐盟

歐洲經(jīng)濟(jì)共同體在其1965年頒布的Directive 65/65/EEC[3]指令提出實(shí)施MAH 制度，規(guī)定藥品批準(zhǔn)證明文件的所有者（MAH）要承擔(dān)藥品全生命周期的管理主體責(zé)任。歐盟現(xiàn)行的MAH 制度既考慮了整體性，又兼顧了成員國(guó)的自主性。根據(jù)歐盟各國(guó)實(shí)際狀況，可分為藥品上市許可申請(qǐng)人（MAA）、藥品上市許可持有人（MAH）和藥品生產(chǎn)許可持有人（PLH）三種責(zé)任主體，分別承擔(dān)在藥品批準(zhǔn)上市前、批準(zhǔn)上市后批文持有者、藥品生產(chǎn)或受托生產(chǎn)實(shí)體的三種責(zé)任，現(xiàn)行 的Directive 2001/83/EC[4]沿用了MAA 和MAH 的定義。

1.3 日本

2005年日本修訂生效的《藥事法》[5]正式引入MAH 制度，與歐盟和美國(guó)相比較晚，卻也是亞洲較早實(shí)施MAH 制度的國(guó)家。《藥事法》將生產(chǎn)許可和上市許可申請(qǐng)相互獨(dú)立，與美國(guó)和歐盟不同的是日本提出了“上市許可人執(zhí)照”制度，必須取得某一類(lèi)MAH 執(zhí)照后，才可以提出具體產(chǎn)品的上市申請(qǐng)，屬于資格準(zhǔn)入型MAH 制度。

1.4 中國(guó)

我國(guó)的MAH 制度試點(diǎn)在2015年拉開(kāi)帷幕，2019年新修訂《藥品管理法》正式實(shí)施，標(biāo)志著我國(guó)上市許可持有人制度全面落地。后續(xù)出臺(tái)的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[6]《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》[7]等法規(guī)的相關(guān)內(nèi)容都是對(duì)MAH制度實(shí)施的補(bǔ)充與指導(dǎo)。

我國(guó)MAH 制度的實(shí)施面臨著如何確保藥品從研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售直至產(chǎn)品退市全生命周期的質(zhì)量安全的挑戰(zhàn)。同歐盟、美國(guó)、日本等國(guó)家和地區(qū)相比，我國(guó)MAH 制度實(shí)施較晚，行業(yè)積累的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足，跨境持有和跨境委托生產(chǎn)、境內(nèi)境外主體變更相互轉(zhuǎn)換尚未完全實(shí)現(xiàn)?；陲L(fēng)險(xiǎn)考慮，特殊藥品的委托生產(chǎn)也未完全放開(kāi)，還不允許生物制品原液、制劑分段委托生產(chǎn)。此外，我國(guó)的藥物警戒工作也剛剛起步，產(chǎn)品上市后安全性研究、患者賠償保障能力相對(duì)不足，MAH 質(zhì)量管理能力、風(fēng)險(xiǎn)防控能力、責(zé)任賠償能力這“三大能力”還需要不斷提高。

2 國(guó)內(nèi)外監(jiān)管部門(mén)對(duì)偏差處理和變更控制的監(jiān)管現(xiàn)狀

2.1 美國(guó)

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的多部法規(guī)、行業(yè)指南，對(duì)MAH 委托生產(chǎn)情形，MAH 和受托方的總體責(zé)任進(jìn)行了界定；推薦簽訂質(zhì)量協(xié)議約定好各方的職責(zé)，以確保委托生產(chǎn)cGMP（現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）的符合性。美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部（HHS）和FDA 共同制定的行業(yè)指南《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議》（Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements）[8]規(guī)定，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)描述MAH 與受托方在藥品生產(chǎn)中各自的cGMP 相關(guān)義務(wù)、職責(zé)和活動(dòng)。解釋受托方如何向持有人報(bào)告生產(chǎn)偏差，以及如何按照cGMP 要求調(diào)查、記錄和解決偏差；MAH 和受托方均可以啟動(dòng)對(duì)工藝、設(shè)備、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其他合同約定要求的變更。雙方應(yīng)對(duì)變更進(jìn)行討論，在質(zhì)量協(xié)議中對(duì)其進(jìn)行說(shuō)明，還應(yīng)列出所有變更要如何管理，包括在執(zhí)行變更之前實(shí)施所需驗(yàn)證活動(dòng)的職責(zé)分配。但是對(duì)于哪些變更需要由MAH 在實(shí)施之前進(jìn)行審核和批準(zhǔn)，哪些變更受托方可以直接實(shí)施，《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議》中還未給出更明確的指導(dǎo)意見(jiàn)。

2.2 歐盟

歐盟與MAH 制度相關(guān)的法規(guī)主要為歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的《外包服務(wù)合同框架草案》[9]（Draft framework service contract for outsourcing）及《外包服務(wù)的規(guī)范流程》[10]（Steps involved in outsourcing of services）等， 為歐盟藥品外包服務(wù)從法規(guī)層面提供了一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)、完整的合同樣本，其涵蓋從合同建立到合同執(zhí)行再到合同終止的所有環(huán)節(jié)，覆蓋整個(gè)藥品委托加工周期，規(guī)范委托雙方的行為，保證各方利益，使委托加工更具操作性。但委托生產(chǎn)相關(guān)規(guī)定中并未提及當(dāng)發(fā)生變更和偏差時(shí)，哪些情形下由持有人批準(zhǔn)關(guān)閉，哪些情形下由受托方批準(zhǔn)關(guān)閉等指導(dǎo)意見(jiàn)。

2.3 日本

日本與MAH 相關(guān)的文件主要為《制造委托合同》和《關(guān)于委托生產(chǎn)合同簽訂的一些注意事項(xiàng)》，其中《制造委托合同》屬于一個(gè)完整的委托生產(chǎn)的合同模板，包含了簽約的目的、制造說(shuō)明書(shū)、原材料等的供應(yīng)、產(chǎn)品的生產(chǎn)量、分包、業(yè)務(wù)執(zhí)行中的合作義務(wù)、成品檢驗(yàn)、質(zhì)量保證、提供材料的義務(wù)、支付、成本、產(chǎn)品運(yùn)輸、合同解除、無(wú)法制造、保密、合同期限、商談事項(xiàng)等17 項(xiàng)內(nèi)容。其中涉及的變更主要是指合同本身內(nèi)容發(fā)生變化，例如生產(chǎn)數(shù)量、合同存續(xù)終止等發(fā)生變化，但對(duì)于委托生產(chǎn)中變更和偏差等內(nèi)容并未進(jìn)行明確闡述。

《關(guān)于委托生產(chǎn)合同簽訂的一些注意事項(xiàng)》主要闡述委托生產(chǎn)前，委托方和受托方簽訂合同中應(yīng)明確的事項(xiàng)，文件中規(guī)定對(duì)于委托生產(chǎn)后出現(xiàn)的變更和偏差需要雙方協(xié)商處理。

2.4 中國(guó)

我國(guó)2020年發(fā)布的《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》強(qiáng)調(diào)MAH 的主體責(zé)任，要求偏差和變更均應(yīng)由MAH 審核。MAH 作為責(zé)任主體，要按照藥品監(jiān)督管理部門(mén)的規(guī)定，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。MAH 和受托方應(yīng)按照相關(guān)法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范等開(kāi)展變更。任何一方進(jìn)行可能影響藥品質(zhì)量的變更都應(yīng)及時(shí)書(shū)面告知對(duì)方。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定雙方均須建立變更控制程序，明確發(fā)生變更時(shí)的工作措施；還應(yīng)規(guī)定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險(xiǎn)程度由MAH 評(píng)估確定，受托方在變更實(shí)施前需要經(jīng)MAH 審核批準(zhǔn)。此外，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定受托方在生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)生偏差時(shí)應(yīng)按照偏差處理程序進(jìn)行處理。受托方需評(píng)估與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的所有偏差對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度實(shí)施分類(lèi)管理，將擬采取的糾正預(yù)防措施報(bào)告MAH。偏差處理報(bào)告需經(jīng)MAH審核批準(zhǔn)。

2.5 小結(jié)

綜上，通過(guò)比較國(guó)內(nèi)外制定的外包、MAH 委托生產(chǎn)的流程、框架、質(zhì)量協(xié)議等相關(guān)指導(dǎo)原則，均明確了MAH 和受托方都應(yīng)該建立各自的義務(wù)和責(zé)任，但針對(duì)變更和偏差的具體事項(xiàng)，其他國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)多持開(kāi)放態(tài)度，未對(duì)雙方的責(zé)任進(jìn)行界定。我國(guó)則是相對(duì)強(qiáng)調(diào)MAH 的主體責(zé)任，但實(shí)際在MAH 制度實(shí)施過(guò)程中，委托生產(chǎn)過(guò)程中的變更和偏差情形較為復(fù)雜，雙方對(duì)各自的責(zé)任需要更明確、更具體的指引。

3 我國(guó)MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)偏差處理和變更控制的工作程序及策略

結(jié)合MAH 制度運(yùn)行情況，本文針對(duì)我國(guó)不同機(jī)構(gòu)、不同崗位人員進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，共收集有效問(wèn)卷131 份。調(diào)查問(wèn)卷按不同機(jī)構(gòu)劃分，監(jiān)管機(jī)構(gòu)/高校/事業(yè)單位共占7.63%，自行生產(chǎn)的藥品上市許可持有人企業(yè)（持藥品生產(chǎn)許可證A 證）占61.83%，委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人企業(yè)（持藥品生產(chǎn)許可證B 證）占48.85%，接受藥品上市許可持有人委托的企業(yè)（持藥品生產(chǎn)許可證C 證）占21.37%。

3.1 變更控制

變更問(wèn)題主要涵蓋機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與成品、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)等八方面內(nèi)容，接受問(wèn)卷調(diào)查者需選擇每個(gè)變更問(wèn)題由受托方?jīng)Q定、持有人決定還是由雙方共同決定。根據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示受托方對(duì)于其人員管理、車(chē)間資產(chǎn)配置有較大的主動(dòng)權(quán)；機(jī)構(gòu)與人員、廠房設(shè)施、設(shè)備相關(guān)的變更傾向于由受托方?jīng)Q定或由雙方共同決定；物料與成品管理更傾向于由MAH 決定，其他的變更事項(xiàng)支持雙方共同決定，調(diào)查結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 變更控制調(diào)查結(jié)果

續(xù)表

3.2 偏差處理

偏差問(wèn)卷調(diào)查中對(duì)應(yīng)其嚴(yán)重程度分為4 檔，1～3 分為一般，4～5 分為較嚴(yán)重，6～8 分為嚴(yán)重，9～10 分為極為嚴(yán)重。接受調(diào)查者需要給所有偏差問(wèn)題進(jìn)行打分，并且還需要給出幾分以下可由受托生產(chǎn)企業(yè)自行關(guān)閉的建議。

本文偏差共設(shè)置17 項(xiàng)問(wèn)題，收集到的嚴(yán)重程度評(píng)分均為4 分以上，結(jié)果詳見(jiàn)圖1。

圖1 偏差處理調(diào)查分析結(jié)果

問(wèn)卷結(jié)果支持4 分以下的偏差可由受托生產(chǎn)企業(yè)自行關(guān)閉，即大多數(shù)從業(yè)人員接受一般偏差由受托方自行關(guān)閉，較嚴(yán)重、嚴(yán)重、極為嚴(yán)重的偏差均需匯報(bào)給MAH。由此可知從業(yè)人員對(duì)于偏差的處置較為謹(jǐn)慎。

3.3 監(jiān)管主體

根據(jù)監(jiān)管職責(zé)的調(diào)查結(jié)果顯示：對(duì)于偏差處理的監(jiān)管，接受調(diào)查者認(rèn)為應(yīng)由受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)管部門(mén)監(jiān)管的占87.02%，這與偏差本身主要發(fā)生在生產(chǎn)活動(dòng)過(guò)程中直接相關(guān)。而對(duì)于變更控制的監(jiān)管，盡管MAH是藥品上市后變更的責(zé)任主體，但接受調(diào)查者認(rèn)為應(yīng)由MAH 所在地藥品監(jiān)管部門(mén)監(jiān)管的僅占35.11%，這可能是考慮到受托生產(chǎn)企業(yè)是最終實(shí)施者，而MAH所在地藥品監(jiān)管部門(mén)難以履行監(jiān)管職能。

4 建議與對(duì)策

基于問(wèn)卷調(diào)查的結(jié)果，通過(guò)專家專題研討論證，對(duì)偏差處理和變更控制的管理職責(zé)，本文最終形成了以下幾點(diǎn)建議。

4.1 變更控制策略

對(duì)于變更控制的執(zhí)行，本文按 8 個(gè)類(lèi)型的40 個(gè)事項(xiàng)，分別給出了建議的控制策略，如受托生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員變更最終應(yīng)由受托方?jīng)Q定，而產(chǎn)品專線情況的功能間改造由雙方共同決定，具體建議詳見(jiàn)表2。

表2 變更控制策略

續(xù)表

4.2 偏差處理策略

MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)雙方對(duì)于偏差的處置都較為謹(jǐn)慎。因此，建議與MAH 委托生產(chǎn)的品種相關(guān)的偏差發(fā)生時(shí)，均應(yīng)及時(shí)匯報(bào)給MAH，由MAH 評(píng)級(jí)。對(duì)于不影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的微小偏差，由受托方進(jìn)行記錄、調(diào)查、評(píng)估和跟蹤。在產(chǎn)品放行時(shí)，MAH 應(yīng)當(dāng)對(duì)所有偏差進(jìn)行審核。對(duì)于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和檢驗(yàn)結(jié)果偏差，受托方需要報(bào)MAH 審核批準(zhǔn)。

4.3 監(jiān)管展望

MAH 作為藥品上市許可的責(zé)任主體，承擔(dān)藥品全生命周期的安全性有效性保證義務(wù)，必須有質(zhì)量管理能力、風(fēng)險(xiǎn)防控能力、責(zé)任賠償能力。MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)管理為原則，采取有效措施對(duì)偏差和變更進(jìn)行處理和控制。MAH 制度的實(shí)施，使得藥品上市后監(jiān)督管理措施更加有力。對(duì)于不在同一區(qū)域的MAH 與受托生產(chǎn)企業(yè)，可采取互聯(lián)網(wǎng)+檢查、聯(lián)合監(jiān)管等模式。在具體措施上，通過(guò)引入約談、告誡信、限制使用、召回等機(jī)制，根據(jù)雙方質(zhì)量協(xié)議中的責(zé)任劃分，對(duì)MAH 和生產(chǎn)企業(yè)追責(zé)，同時(shí)追究相關(guān)責(zé)任人責(zé)任。