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        24 小時(shí)尿18-羥皮質(zhì)醇含量對于不同性別腎上腺醛固酮腺瘤患者的診斷價(jià)值

        2022-11-04 01:19:34胡志成卞瑾婁瑩周憲梁張慧敏蔡軍馬文君趙蓓蓓饒夢華佘旭輝
        中國循環(huán)雜志 2022年10期
        關(guān)鍵詞:醛固酮亞型濃度

        胡志成,卞瑾,婁瑩,周憲梁,張慧敏,蔡軍,馬文君,趙蓓蓓,饒夢華,佘旭輝

        《中國心血管健康與疾病報(bào)告》指出目前我國高血壓患者約2.5億,這其中原發(fā)性醛固酮增多癥(原醛癥)是最為常見的繼發(fā)性高血壓原因之一[1]。難治性高血壓患者中原醛癥患病率高達(dá)17%~23%[2]。原醛癥共分6 種亞型,其中最常見的2 種亞型分別為特發(fā)性醛固酮增多癥(IAH)和腎上腺醛固酮腺瘤(APA),其他4 種亞型甚為罕見[3]。與IAH 的首選藥物治療不同,APA 的一線治療方案為單側(cè)腎上腺切除術(shù)。因此,從原醛癥患者中甄別出APA 尤為重要[4]。目前APA 診斷方法主要為雙側(cè)腎上腺靜脈采血(AVS)和腎上腺CT 掃描。作為金標(biāo)準(zhǔn)的AVS 為有創(chuàng)操作,價(jià)格昂貴,醫(yī)療可及性差,患者接受度低。而腎上腺CT 掃描診斷APA 的效能不佳[5]。作為鹽皮質(zhì)激素的一種,18-羥皮質(zhì)醇(18-OHF)在不同亞型的原醛癥患者中表達(dá)不同,國際及國內(nèi)指南中也指出該指標(biāo)有望用于原醛癥的分型鑒別[6-8]。既往研究結(jié)果顯示,女性APA 患者KNCJ5突變比例高于男性,進(jìn)而導(dǎo)致18-OHF 合成較男性患者更多[9]。因此,18-OHF 對于不同性別APA 患者的診斷效能可能存在差異。在檢測樣本方面,24 h 尿統(tǒng)計(jì)了人體全天通過尿液排泄的18-OHF 總量,有效避免了外周血18-OHF 濃度瞬時(shí)波動的缺陷,是優(yōu)秀的檢測樣本[10]。鑒于此,本研究在原醛癥患者中開展24 h 尿18-OHF 含量檢測、評估該指標(biāo)在不同性別APA 患者中的表達(dá)情況,以期探索該指標(biāo)對于APA 的診斷價(jià)值。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象

        連續(xù)入選2019年7月至2020年6月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓病房住院的經(jīng)AVS 明確亞型的73 例原醛癥患者,其中女性30 例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)拒絕AVS;(2)AVS 未成功;(3)庫欣綜合征或亞臨床庫欣綜合征;(4)其他原因引起的繼發(fā)性高血壓:腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、主動脈疾病等。

        1.2 研究方法

        收集患者的一般臨床資料,高血壓患者行立位醛固酮與腎素濃度比值(ARR)篩查,立位ARR ≥2.4 (ng/dl)/(mU/L) 且醛固酮濃度≥8 ng/dl(1 ng/dl=27.7 pmol/L)作為初篩陽性,進(jìn)一步開展卡托普利試驗(yàn)或生理鹽水抑制試驗(yàn)進(jìn)行確診。原醛癥以及原醛癥亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年美國內(nèi)分泌學(xué)會原醛癥指南[8]。其中,卡托普利試驗(yàn)或生理鹽水抑制試驗(yàn)后2 h 血醛固酮濃度>11.1 ng/dl 均診斷原醛癥。AVS 采取雙側(cè)非同步無促腎上腺皮質(zhì)激素刺激的采血法,術(shù)中行皮質(zhì)醇測定。選擇性指數(shù)≥1.5 提示插管成功,優(yōu)勢分泌指數(shù)≥2 提示存在單側(cè)優(yōu)勢分泌,診斷APA。所有入組原醛癥患者收集24 h 尿液檢測24 h 尿18-OHF 含量。本研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號:2017-867),入組患者均簽署知情同意書。

        1.3 尿18-OHF 的檢測

        樣本前處理過程:取50 μl 患者24 h 尿液樣本于離心管中(校正曲線和質(zhì)控樣本同步處理),加入100 μl 18-OHF-d4 內(nèi)標(biāo)工作液、渦旋混勻 5 min,離心5 min(25℃,10 000 rpm,德國Eppendorf 5427R高速冷凍離心機(jī));加入350 μl 去離子水,渦旋混勻5 min;再次離心5 min(25℃,10 000 rpm);取上清液待測。

        液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法分析:本實(shí)驗(yàn)使用島津LC-20AD XR 高效液相色譜儀和AB SCIEX TRIPLE QUAD 4500 三重四極桿質(zhì)譜儀對樣本進(jìn)行檢測。采用 Sigma Asentis Express C18 色譜柱(50 mm×2.1 mm,2.7 μm)色譜柱進(jìn)行色譜分離,流動相為水和甲醇均含有0.2%甲酸,流速為0.4 ml/min,梯度洗脫。采用電噴霧電離(ESI)源,選擇正離子模式下多離子反應(yīng)監(jiān)測(MRM)掃描模式。18-OHF 及內(nèi)標(biāo)離子對分別為379.2/267.2 和383.3/271.2。

        方法驗(yàn)證結(jié)果:參照《化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對自建LC-MS/MS 方法進(jìn)行基本分析性能驗(yàn)證。18-OHF 檢測方法在17.13~8 772.00 nmol/L 范圍內(nèi)峰面積與質(zhì)量濃度線性關(guān)系良好(r2=0.9995),定量限為4.285 nmol/L;批內(nèi)精密度1.5%~1.7%,批間精密度1.3%~2.2%,加標(biāo)回收率在97.8%~109.2%。方法選擇性良好,空白基質(zhì)在待測物和內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間處沒有干擾,不存在基質(zhì)效應(yīng)。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用R 語言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(P25,P75)表示,兩組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率(%)表示,組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。單因素Logistic 回歸分析探索疾病診斷的預(yù)測因素。診斷試驗(yàn)的評價(jià)采用ROC 曲線分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 73 例患者的一般臨床資料(表1)

        表1 73 例原發(fā)性醛固酮增多癥患者的一般臨床資料()

        表1 73 例原發(fā)性醛固酮增多癥患者的一般臨床資料()

        注:IAH:特發(fā)性醛固酮增多癥;APA:腎上腺醛固酮腺瘤;AST:天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;;18-OHF:18-羥皮質(zhì)醇。*: 用中位數(shù)(P25,P75)表示。1 mmHg=0.133 kPa

        73 例(100%)患者行卡托普利試驗(yàn),59 例(80.8%)患者行生理鹽水輸注試驗(yàn)。在女性患者中,14 例確診為IAH,16 例確診為APA。在男性原醛癥患者中,11 例確診為IAH,32 例確診為APA。在女性、男性中IAH 患者與APA 患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、血壓、肝功能、腎功能等指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

        2.2 全部患者及不同性別患者的24 h 尿18-OHF 含量分析

        在全部患者中,APA 患者中24 h 尿18-OHF含量有高于IAH 患者的趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[385(242,582)nmol/d vs.225(150,288)nmol/d,P>0.05]。女性APA患者24h尿18-OHF含量高于IAH患者[450(260,779)nmol/d vs.220(123,276)nmol/d,P<0.05],但男性患者中,APA 患者與IAH 患者24 h 尿18-OHF 含量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[376(242,537)nmol/d vs.251(168,384)nmol/d,P>0.05]。

        2.3 24 h 尿18-OHF 含量與APA 的相關(guān)性分析(表2)

        單因素Logistic 回歸分析顯示,在全部患者中,24 h 尿18-OHF 含量>293 nmol/d 是診斷APA 的預(yù)測因素(P<0.01)。在女性患者中,24 h 尿18-OHF含量> 298 nmol/d是診斷APA的預(yù)測因素(P=0.01),在男性患者中,24 h 尿18-OHF 含量> 205 nmol/d是診斷APA 的預(yù)測因素(P=0.03)。

        2.4 ROC 曲線分析24 h 尿18-OHF 含量對女性患者APA 的診斷價(jià)值(圖1)

        圖1 ROC 曲線分析全部患者及不同性別患者中24 h 尿18-OHF 含量對APA 的診斷價(jià)值

        在全部患者中,當(dāng)取24 h 尿18-OHF 含量> 293 nmol/d 為診斷APA 臨界值時(shí),ROC 曲線分析的AUC為0.71(95%CI: 0.58~0.84,P<0.01),靈敏度和特異度分別為66.7%和76.0%,約登指數(shù)有最大值,為0.43。在女性患者中,以24 h 尿18-OHF 含量> 298 nmol/d為診斷APA 的臨界值,則ROC 曲線分析的AUC 為0.74(95%CI: 0.55~0.93,P<0.05),靈敏度和特異度分別為68.8%和85.7%,約登指數(shù)有最大值,為0.55。在男性患者中,以24 h 尿18-OHF 含量> 205 nmol/d 為診斷APA 的臨界值,則ROC 曲線分析的AUC 為0.67(95%CI: 0.48~0.87,P>0.05),靈敏度和特異度分別為87.5%和45.5%,約登指數(shù)有最大值,為0.33。

        3 討論

        本研究結(jié)果提示:女性APA 患者24 h 尿18-OHF 含量高于IAH 患者。男性APA 患者與IAH 患者24 h 尿18-OHF 含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過24 h尿18-OHF 含量預(yù)測女性APA 診斷的特異度較高。

        APA 相對于IAH 發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜,臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重[11-12],及時(shí)明確診斷并盡快給予患者手術(shù)治療意義重大。目前,APA 的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為AVS,然而我國能常規(guī)開展該檢查的醫(yī)院匱乏且均集中于大型醫(yī)療中心,可及性差,此外該方法為有創(chuàng)操作、且費(fèi)用相對昂貴,患者接受度低。因此,能否通過檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)對APA 進(jìn)行簡單、快捷、有效的診斷一直是臨床上亟待解決的問題。

        早在上世紀(jì)八十年初,Chu 等[13]就從原醛癥患者尿液中首次檢測出18-OHF。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)僅在以APA 為代表的部分原醛癥亞型中合成增多[11,14]。上世紀(jì)九十年代初,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)APA 患者尿中18-OHF 含量明顯高于IAH 患者[15]。隨后,意大利學(xué)者在81 例原醛癥患者中分別測量了血清和24 h 尿液中三種類固醇的濃度和含量得出了APA 患者24 h 尿和血18-OHF 含量均明顯高于IAH 患者、且24 h 尿18-OHF 含量對于APA 診斷價(jià)值更高的結(jié)論[7]。Satoh 等[16]分析了 234 例經(jīng) AVS 分型診斷明確的 PA 患者外周血類固醇水平,血清18-OHF濃度在 APA 患者中明顯升高,ROC 曲線分析顯示18-OHF 濃度能夠有效地識別出APA(靈敏度62%,特異度96%)。隨后Eisenhofer 等[17]在外周和腎上腺靜脈血中測量了15 種類固醇,并發(fā)現(xiàn)以18-OHF為代表的類固醇可以對APA 和IAH 進(jìn)行有效的鑒別診斷。綜上,各項(xiàng)研究均得出了血清18-OHF 對APA 具有診斷價(jià)值的一致結(jié)論。鑒于此,探討通過測量18-OHF 對APA 進(jìn)行診斷成為了近年來原醛癥研究的熱點(diǎn)問題之一。

        選擇合適的樣本來開展18-OHF 檢測也是需要考慮的問題。腎上腺靜脈血需要行AVS,與尋找簡便有效診斷指標(biāo)的初衷相悖。而既往研究表明,外周血18-OHF 濃度具有類似于皮質(zhì)醇的晝夜變化[18]。此外,體位變化也導(dǎo)致外周血18-OHF 濃度在短時(shí)間內(nèi)大幅波動[10]??紤]到外周血18-OHF 濃度僅能體現(xiàn)采血即刻水平,因此其對于APA 診斷價(jià)值存疑。而24 h 尿18-OHF 含量這一指標(biāo)通過收集全天尿液排泄的18-OHF,避免了外周血18-OHF 濃度短時(shí)間內(nèi)大幅波動的缺點(diǎn),是較為優(yōu)秀的檢測載體。

        18-OHF 在APA 患者中合成增多相關(guān)于KCNJ5基因突變[19-20]。KCNJ5基因突變導(dǎo)致11-脫氧皮質(zhì)醇的利用率增加,最終導(dǎo)致18-OHF 合成增多[21-22]。既往多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示,女性患者KCNJ5基因突變的比例高于男性患者[23],而這種情況在東亞人群中更為顯著[24-26]。通常情況下合并KCNJ5的女性APA 患者通常情況下更年輕,腎上腺腫瘤更大,原醛癥的癥狀也更為典型[27]。因此18-OHF 對于不同性別的APA 患者可能存在診斷價(jià)值的差異。遺憾的是,大多數(shù)既往研究未評估18-OHF 對于不同性別APA 患者的診斷價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn),女性APA 患者 24 h 尿18-OHF 含量高于女性IAH 患者,男性患者之間的差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但無論在女性或男性原醛癥患者中,Logistic 回歸分析均提示高24 h尿18-OHF 含量與APA 診斷相關(guān)。

        本研究在中國原醛癥患者中開展24 h 尿18-OHF檢測,力圖為無創(chuàng)、便捷、高效的APA 診斷方案提供線索并評價(jià)了24 h 尿18-OHF 含量對于不同性別患者APA 的診斷價(jià)值。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),24 h 尿18-OHF 對于女性APA 具有一定診斷價(jià)值,診斷特異度高,為臨床APA 的診斷優(yōu)化提供了新的思路。但本文也存在局限性:樣本量較小、且該指標(biāo)未在另一個(gè)患者群中進(jìn)行驗(yàn)證。未來可以繼續(xù)探索以24 h尿18-OHF 含量為基礎(chǔ)的APA 診斷模式,進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究,努力提高該指標(biāo)對于APA 診斷的準(zhǔn)確性和便利性。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

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