朱蓓蓓，李遇梅，陶詩(shī)沁，許 輝，楊雪源

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院 江蘇 南京 210042；2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇 鎮(zhèn)江 212000；3.無(wú)錫市第二人民醫(yī)院 江蘇 無(wú)錫 214002）

濕疹是一種以紅斑、脫屑、丘疹、苔蘚樣變、表皮剝脫和瘙癢為特征的復(fù)發(fā)性、皮疹多形性的炎癥性皮膚疾病，兒童和成人均可罹患[1]。臨床認(rèn)為該病發(fā)生主要是由于各種內(nèi)外因素破壞了皮膚正常結(jié)構(gòu)，使皮膚屏障功能遭到破壞，經(jīng)皮膚水份流失增多導(dǎo)致角質(zhì)層含水量下降，影響了皮膚正常代謝，參與皮膚天然保護(hù)因子合成酶（Natural moisturizing factor, NMF）活性降低，從而使皮膚角化過(guò)度，進(jìn)一步刺激細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致炎性反應(yīng)和表皮增生，最終引起皮膚干燥、增厚、粗燥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。近年來(lái)有研究表明，緩解患處皮膚干燥，并恢復(fù)其屏障功能可以有效緩解濕疹患者的臨床癥狀[4]。因此，本研究采用多中心、開(kāi)放式臨床試驗(yàn)，在全國(guó)3個(gè)中心統(tǒng)一使用含神經(jīng)酰胺的保濕霜（以下簡(jiǎn)稱保濕霜）治療慢性濕疹，進(jìn)行療效和安全性的臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象：于3個(gè)研究中心（南京、無(wú)錫、鎮(zhèn)江）各指定1名醫(yī)師進(jìn)行診斷，最終將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者設(shè)為研究對(duì)象。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均為自愿參加，并簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)：①參照濕疹診治指南（2011年）[5]診斷為慢性濕疹者，病變靶部位有干燥、紅斑、瘙癢等癥狀，易反復(fù)發(fā)作；②對(duì)神經(jīng)酰胺等成分不過(guò)敏；③皮損無(wú)明顯感染征象。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性濕疹或慢性濕疹急性發(fā)作者；②病情嚴(yán)重不能耐受僅用醫(yī)學(xué)護(hù)膚品者；③嚴(yán)重心、肝、肺、腎、腦、血液系統(tǒng)疾病患者、自身免疫性疾?。⊿LE，RF）患者、HIV感染者，近12周內(nèi)被診斷為皮膚腫瘤并接受治療者；④正在使用和/或在試驗(yàn)前14 d內(nèi)口服或外用了本次試驗(yàn)禁用的藥物（如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗過(guò)敏藥物等）；⑤孕期、哺乳期、分娩半年內(nèi)或近期有生育計(jì)劃者；⑥已知對(duì)試驗(yàn)用保濕霜中成分過(guò)敏者。

1.4 方法：采用自身前后對(duì)照臨床試驗(yàn)。病變部位皮損外用保濕霜（安徽鑫華坤生物工程有限公司生產(chǎn)，浙妝20160230，安科麗舒護(hù)潤(rùn)安修護(hù)乳），每天2次，早晚各1次，全程14 d。于第0、7、14天進(jìn)行隨訪（要求患者每次隨訪日為日間同一時(shí)間）。使用期間不得更換所用產(chǎn)品，禁止使用其他同類護(hù)膚品。

1.5 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床癥狀評(píng)分：于使用產(chǎn)品前及使用后第7、14天，由同一醫(yī)生在相同的充足自然光線條件下評(píng)估患者皮損處的紅斑、干燥、瘙癢情況。皮膚紅斑程度評(píng)分：0分為清除，沒(méi)有紅斑跡象；1分為只有剛可察覺(jué)的紅斑，呈淡紅色；2分為輕度紅斑，呈紅色；3分為中度紅斑，呈深紅色；4分為重度紅斑，呈褐紅色。皮膚干燥程度評(píng)分：0分為光滑，沒(méi)有干燥跡象；1分為輕微干燥，偶爾脫屑，分布不均勻；2分為中度干燥，輕微均勻分布的脫屑，但不是廣泛存在，而且鱗屑細(xì)小、揭不起來(lái)；3分為重度干燥，肉眼可見(jiàn)廣泛的鱗屑，鱗屑周邊翹起，皮膚表面發(fā)白；4分為極重度干燥，更多的鱗屑，廣泛分離的鱗屑周邊，有些皸裂。皮膚瘙癢程度評(píng)分：0分為無(wú)瘙癢；1分為輕度瘙癢，無(wú)需撓抓；2分為中度瘙癢，需抓撓但無(wú)抓傷；3分為重度瘙癢，撓抓后瘙癢仍持續(xù)伴皮膚抓傷；4分為極重度瘙癢，撓抓后瘙癢仍持續(xù)，出現(xiàn)煩躁不安。

1.5.2 療效評(píng)定：各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分之和為疾病的總積分，用藥后以療效指數(shù)作為評(píng)定依據(jù)。療效指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。療效指數(shù)≥80%為基本痊愈；療效指數(shù)50%～79%為顯效；療效指數(shù)20%～49%為有效；療效指數(shù)＜20%為無(wú)效。有效率=（基本痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。未完成治療7 d和14 d任一次臨床觀察的患者作為脫落患者，不計(jì)入療效評(píng)價(jià)。

1.5.3 皮膚屏障功能評(píng)估：于使用前、使用后7 d和14 d由皮膚科同一檢測(cè)者選擇患者同一部位作為測(cè)試部位進(jìn)行皮膚屏障功能評(píng)估。研究對(duì)象清潔靶部位后，在實(shí)驗(yàn)室休息，安靜待測(cè)。待皮膚處于自然狀態(tài)20 min以上后在恒溫恒濕（室溫20℃～25℃，相對(duì)濕度50%～60%），無(wú)陽(yáng)光直射的房間進(jìn)行測(cè)量。

1.5.3.1 角質(zhì)層含水量（WCSC）測(cè)量：采用皮膚水分測(cè)試儀Corneometer CM825對(duì)同一部位中心進(jìn)行角質(zhì)層含水量測(cè)量，測(cè)量5次，舍去最大值和最小值后取平均值。

1.5.3.2 經(jīng)皮水分丟失（TEWL）測(cè)量：采用皮膚水分散失測(cè)試儀TewameterrTM2I0C測(cè)量角質(zhì)層水分散失的情況。對(duì)同一部位中心測(cè)試120 s，取數(shù)值穩(wěn)定的30 s的平均值為TEWL值。

1.5.3.3 皮膚油脂（SC）測(cè)量：采用Sebumeter儀皮脂測(cè)試膠帶接觸測(cè)量部位30 s所吸收皮脂數(shù)的方法，對(duì)同一部位中心進(jìn)行皮膚油脂測(cè)量，測(cè)量2次，取平均值。

1.5.3.4 皮膚pH值測(cè)量：采用SkinpH-Meter Derma Unit SSC 3對(duì)同一部位中心進(jìn)行皮膚pH值測(cè)量，測(cè)量5次，取平均值。

1.5.4 患者自我評(píng)估：每次回訪，患者對(duì)保濕霜的不良反應(yīng)進(jìn)行自我評(píng)估，對(duì)臨床癥狀（干燥、瘙癢）進(jìn)行評(píng)分（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)同1.5.1），并對(duì)其顏色、質(zhì)地、舒適感、滋潤(rùn)程度及療效按滿意、較滿意、一般、不滿意4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行滿意度的主觀評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)定量數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料：3個(gè)中心共入組87例，其中1例因外出不能按時(shí)隨訪而脫落，其余86例患者完成了2周的臨床觀察。其中男25例（29.1%），女61例（70.9%），平均年齡（40.3±11.0）歲。

2.2 皮膚屏障功能評(píng)估：由圖1、表1可知，患者皮損處外用保濕霜至第14天，角質(zhì)層含水量（WCSC）較治療前顯著升高，且隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)數(shù)值逐漸增加，TEWL值較治療前顯著降低，皮膚屏障功能得以修復(fù)。使用保濕霜前、使用后7 d和14 d，患者角質(zhì)層含水量（WCSC）及TEWL對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；皮膚油脂（SC）含量在使用后第7天逐漸上升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；皮膚pH值在試驗(yàn)前后趨于穩(wěn)定，無(wú)顯著性變化。提示該產(chǎn)品對(duì)增加角質(zhì)層含水量、減少經(jīng)皮水丟失方面效果顯著，起到了一定的保濕和修復(fù)皮膚屏障的作用。

圖1 產(chǎn)品使用前后皮膚屏障功能指標(biāo)線性趨勢(shì)圖

表1 產(chǎn)品使用前后皮膚屏障功能評(píng)估 （±s）

表1 產(chǎn)品使用前后皮膚屏障功能評(píng)估 （±s）

項(xiàng)目 使用前 使用第7天 使用第14天 F值 P值WCSC 20.10±13.34 26.86±16.27 27.96±17.00 36.85 ＜0.0001 TEWL 21.07±13.19 16.93±11.94 15.58±11.09 13.45 ＜0.0001 SC 9.99±26.12 10.45±16.04 14.48±20.65 1.92 0.15 pH值 5.55±0.54 5.46±0.55 5.41±0.77 2.38 0.96

2.3 醫(yī)生臨床癥狀評(píng)分：從表2、圖2可見(jiàn)，醫(yī)生的臨床癥狀評(píng)分明顯降低，使用前（6.09±1.85）分、使用7 d（3.81±1.75）分、使用14 d（2.45±1.67）分，呈明顯下降趨勢(shì)（F值=334.863，P＜0.0001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示使用該產(chǎn)品后，患者的干燥、紅斑、瘙癢等不適癥狀得到明顯改善。典型病例見(jiàn)圖3～4。

圖3 面頰部慢性濕疹治療前后效果

表2 試驗(yàn)前后醫(yī)生臨床癥狀評(píng)分 （±s，分）

表2 試驗(yàn)前后醫(yī)生臨床癥狀評(píng)分 （±s，分）

臨床癥狀 使用前 第7天 第14天 F值 P值干燥 2.24±0.76 1.37±0.63 0.81±0.64 紅斑 1.81±0.92 1.26±0.81 0.81±0.69 瘙癢 2.03±0.95 1.17±0.82 0.82±0.73 總評(píng)分 6.09±1.85 3.81±1.75 2.45±1.67 334.863 ＜0.0001

圖2 產(chǎn)品使用前后各時(shí)間點(diǎn)臨床癥狀評(píng)分對(duì)比

2.4 臨床療效：基本痊愈12例（14.0%），顯效51例（59.3%），有效23例（26.7%），無(wú)效0例，有效率73.3%。

圖4 右側(cè)小腿脛前部慢性濕疹治療前后效果

2.5 患者主觀評(píng)價(jià)：由圖5～6可見(jiàn)，患者在保濕霜使用前、使用后7 d、14 d，皮膚干燥程度自評(píng)結(jié)果平均值分別是2.38，1.55，0.89；皮膚瘙癢程度自評(píng)結(jié)果平均值分別是2.13，1.31，0.89，說(shuō)明治療后患者主觀皮膚干燥、瘙癢程度較使用前明顯降低，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，皮膚干燥、瘙癢程度持續(xù)緩解，各時(shí)間點(diǎn)對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

圖5 產(chǎn)品使用前后皮膚干燥程度評(píng)分

2.6 滿意度評(píng)價(jià)：患者連續(xù)使用測(cè)試產(chǎn)品14 d后，其中滿意65例（75.5%），較滿意19例（22.1%），一般1例（1.2%），不滿意1例（1.2%）。

2.7 安全性評(píng)價(jià)：86例患者共完成為期2周的研究，整個(gè)研究過(guò)程未發(fā)生與該試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。2例面部皮損患者反應(yīng)使用第1～3天后出現(xiàn)一過(guò)性輕微紅斑、灼熱、刺痛、瘙癢，未采取措施，癥狀自行消退，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)1例患者因此退出試驗(yàn)。且研究者和患者均未報(bào)告任何研究產(chǎn)品耐受性問(wèn)題，說(shuō)明該產(chǎn)品耐受性較好。

圖6 產(chǎn)品使用前后皮膚瘙癢程度評(píng)分

3 討論

目前已公認(rèn)，皮膚含水量下降／經(jīng)皮水丟失增加和SC減少是皮膚屏障功能減退的重要指標(biāo)，也是慢性濕疹發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，因此，慢性濕疹的治療應(yīng)抗炎與修復(fù)皮膚屏障（保濕）并重[6]。在治療與皮膚屏障相關(guān)的皮膚病時(shí)，恢復(fù)皮膚屏障功能是治療這些皮膚病的基礎(chǔ)，臨床上在使用藥物治療的同時(shí)，可輔助使用含有神經(jīng)酰胺，或具有功效性及安全性的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品，對(duì)修復(fù)受損皮膚屏障、輔助治療及預(yù)防皮膚病具有重要意義[7]。

神經(jīng)酰胺是細(xì)胞間脂質(zhì)的重要組分，是聯(lián)結(jié)富含蛋白質(zhì)的角質(zhì)形成細(xì)胞形成防水屏障必不可少的，該屏障能夠保護(hù)內(nèi)部的皮膚組織，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[8]。神經(jīng)酰胺能強(qiáng)健皮膚屏障，密集修補(bǔ)皮膚的天然皮脂膜，強(qiáng)化肌膚表層屏障的防御機(jī)能，快速有效滲入細(xì)胞間質(zhì)，重建細(xì)胞黏合性，有效平滑角質(zhì)層。當(dāng)皮膚屏障功能修復(fù)啟動(dòng)時(shí)，神經(jīng)酰胺會(huì)迅速爆發(fā)式地產(chǎn)生，它們與二甲硅油結(jié)合還能起到封包作用，減少經(jīng)表皮失水量，為皮膚的愈合提供最理想的環(huán)境。而神經(jīng)酰胺和二甲基硅油形成薄的密封表層賦予新的含水角質(zhì)層吸水的特性，直至屏障修復(fù)和愈合完成[9]。

本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用含有神經(jīng)酰胺的保濕霜后，醫(yī)生及患者對(duì)臨床癥狀的評(píng)分明顯降低，干燥、瘙癢較使用前顯著減輕（P＜0.01），說(shuō)明含有神經(jīng)酰胺的護(hù)膚品可有效緩解濕疹患者的臨床癥狀。同時(shí)WCSC，TEWL等反映皮膚屏障功能的指標(biāo)也逐漸改善。靶皮損角質(zhì)層含水量治療后高于治療前（P＜0.01），表明皮膚干燥情況明顯改善。治療后靶皮損TEWL值明顯降低（P＜0.01），表明皮膚屏障功能逐漸恢復(fù)，本研究一定程度上說(shuō)明保濕、修復(fù)皮膚屏障功能可改善濕疹患者的病情。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示含有神經(jīng)酰胺的保濕霜可以緩解皮膚干燥，幫助皮膚屏障功能恢復(fù)，對(duì)于屏障功能已經(jīng)受損的患者，不良反應(yīng)低，耐受性好，后期可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)使用隨訪時(shí)間，進(jìn)一步觀察其療效及安全性。