藺莉莉 任文平 高宏艷

(內蒙古自治區(qū)包頭市第四醫(yī)院皮膚科，內蒙古 包頭 014030)

銀屑病是一種以表皮過度增殖、真皮慢性炎性反應為主要特征的慢性炎癥性皮膚疾病，發(fā)病機制復雜，考慮與淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞分泌各類炎癥細胞因子造成的持續(xù)炎性反應有關。輔助性T淋巴細胞17(Th17)是一種新型效應性CD4+T淋巴細胞亞群，可分泌IL-17等細胞因子參與炎性反應發(fā)生及發(fā)展過程，在銀屑病發(fā)病中作用已被證實[1]。調節(jié)性T淋巴細胞(Treg)與Th17細胞關系密切，可通過細胞因子依賴方式發(fā)揮作用，維持機體免疫狀態(tài)相對穩(wěn)定[2]。有報道顯示，銀屑病患者存在Th17/Treg失衡，其發(fā)病與Th17異?；罨?、Treg增殖不足有關，治療時需積極調節(jié)Th17/Treg平衡，控制炎性反應[3]。阿維A具有免疫調節(jié)作用，能抑制表皮細胞異常增殖，在銀屑病治療中較常用，但單用時起效慢，療程長，不良反應較多，需采用聯合治療[4]。白芍總苷是一種新型免疫調節(jié)劑，具有調節(jié)免疫功能、促進細胞增殖、抗炎、護肝等作用，被證實可減輕銀屑病模型動物炎性反應[5]。2020年1月至2021年6月，我們應用白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證47例，并與單純應用阿維A膠囊治療47例對照，觀察臨床療效及對Th17、Treg和炎癥因子的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《中國銀屑病診療指南(2018完整版)》[6]中銀屑病的診斷標準。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第3輯》[7]中血虛證標準，主癥：面色蒼白，頭暈目眩，心悸怔忡；次癥：唇色爪甲淡白，肢體麻木，失眠多夢，皮膚干燥，小便不利，大便燥結；舌脈：舌苔薄白，脈澀或細緩。兼具主癥3項，或主癥2項加次癥2項，結合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及中醫(yī)血虛證標準；皮損面積>10%，銀屑病面積和嚴重程度指數(PASI)評分[8]>7分；近3個月內未接受過口服或外用藥物治療；本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[醫(yī)研倫審(2019)第65號]，患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 患有原發(fā)性高血壓、高血脂、2型糖尿病等基礎疾?。换加袊乐匦?、肝、腎等臟器疾??；患有精神疾病、惡性腫瘤；妊娠期、哺乳期婦女；患有血液系統(tǒng)疾病、急慢性傳染性疾病；有酗酒史、藥物或其他物品濫用史；對所用藥物過敏。

1.1.4 剔除、脫落標準 治療期間出現嚴重不良反應，經綜合評估中斷試驗；依從性差，不配合完成相關治療。

1.2 一般資料 全部94例均為我院皮膚科門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組47例，男27例，女20例；年齡21～67歲，平均(49.07±4.24)歲；病程6個月～8年，平均(4.23±2.14)年；病情分度[7]：中度28例，重度19例。對照組47例，男26例，女21例；年齡22～65歲，平均(48.62±4.18)歲；病程6個月～8年，平均(4.16±2.05)年；病情分度：中度30例，重度17例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組入院后均予常規(guī)處理，包括保持清淡飲食、戒煙酒、保證充足睡眠及休息、預防感冒等，予地蒽酚軟膏(山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H37021031)外涂。

1.3.1 對照組 予阿維A膠囊(重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20010126)，初始劑量為0.5 mg/(kg·d)，即20～40 mg/d，治療4周起效后，減至維持劑量10～30 mg/d，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20055058)0.6 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標及方法 ①抽取患者清晨空腹外周血3 mL，置于含乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中。采用流式細胞儀(EPICS XL型，美國貝克曼庫爾特公司)檢測Th17、Treg細胞，計算Th17/Treg。②抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心，離心半徑8 cm，離心15 min，取上清液。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素6(IL-6)、IL-10、IL-17水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。③中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第3輯》[7]，面色蒼白、頭暈目眩、心悸怔忡3項主癥按照癥狀無、輕、中、重度采用0、2、4、6分表示；唇色爪甲淡白、肢體麻木、失眠多夢、皮膚干燥、小便不利、大便燥結6項次癥按照癥狀無、輕、中、重采用0、1、2、3分表示，總分0～36分，評分越高說明癥狀越嚴重。④觀察2組不良反應發(fā)生情況，包括皮膚干燥、腹瀉、皮膚瘙癢、血脂異常、肝損傷、脫屑等。

1.5 療效標準 采用中醫(yī)證候評分下降指數評估2組總體療效[6]。中醫(yī)證候評分下降指數=(治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分)/治療前中醫(yī)證候評分×100%?；局斡褐嗅t(yī)證候評分下降指數≥90%；顯效：中醫(yī)證候評分下降指數≥60%，但不足90%；有效：中醫(yī)證候評分下降指數≥30%，但不足60%；無效：中醫(yī)證候評分下降指數<30%?？傆行?(基本治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率93.62%(44/47)，對照組總有效率78.72%(37/47)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后Th17、Treg、Th17/Treg比較 2組治療后Th17、Th17/Treg均較本組治療前降低(P<0.05)，Treg較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組Th17、Th17/Treg均低于對照組(P<0.05)，Treg高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Th17、Treg、Th17/Treg比較

2.3 2組治療前后炎癥因子水平比較 2組治療后IL-6、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組IL-6、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候面色蒼白、頭暈目眩、心悸怔忡、唇色爪甲淡白、肢體麻木、失眠多夢、皮膚干燥、小便不利、大便燥結評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.5 2組不良反應發(fā)生率比較 2組不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機制復雜，考慮與遺傳、感染及免疫等因素密切相關[9]。銀屑病具有易復發(fā)、難治愈特點，目前尚無特效治療藥物[10]。阿維A為第2代芳香維A酸類似物，可調節(jié)表皮細胞增殖、分化及凋亡，在中重度銀屑病中療效已得到公認[11]。但阿維A單用治療銀屑病見效慢，療程長，可能出現皮膚干燥、肝損傷、血脂異常等不良反應。

中醫(yī)學認為，銀屑病屬白疕范疇，其發(fā)病是內外因共同作用的結果，內因為血瘀、血熱、血虛、血燥，外因為風邪，治以清熱解毒、活血化瘀、祛風止癢為主[12]。其中，血虛證為銀屑病病機基礎，多與病久致陰血耗損，或素體氣血虧損、營血不足密切相關；血虛不充血脈，引發(fā)血瘀，血瘀長期存在致使銀屑病遷延難愈[13]。白芍為傳統(tǒng)中藥材之一，具有養(yǎng)血潤燥、祛風通絡作用，適用于血虛陰虛、肝陽上亢、多汗及腹痛人群。白芍總苷膠囊是提取自白芍干燥根部的中成藥制劑，屬于抗炎免疫調節(jié)類新藥，其天然成分包括芍藥苷、芍藥內酯苷、芍藥花苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷，具有免疫調節(jié)、抗炎、護腎、影響細胞增殖等藥理作用[14]。

近年來，銀屑病發(fā)病中免疫—炎癥機制逐漸引起關注。Th17細胞是獨立于Th1、Th2之外的CD4+效應T淋巴細胞，可促進相關細胞因子分泌，發(fā)揮促炎作用。Treg細胞是一種新近發(fā)現的T細胞亞群，可釋放IL-10細胞因子，具有廣泛免疫抑制效應。在免疫穩(wěn)態(tài)中，Th17、Treg細胞互相制約，維持機體免疫功能動態(tài)平衡，而一旦Th17細胞分化占優(yōu)勢，可造成免疫功能紊亂，引發(fā)自身免疫性疾病。報道顯示[15]，銀屑病樣小鼠存在Th17細胞異常活化及Treg細胞減少、Treg/Th17平衡偏移現象，對效應T細胞調節(jié)能力下降，引發(fā)炎性反應。相關藥理學研究發(fā)現[16]，白芍總苷能對Th17/Treg相關細胞因子水平進行調節(jié)，減輕炎性反應。有學者提出，在抗銀屑病藥物治療同時聯用白芍總苷能發(fā)揮協(xié)同增效作用，這可能與白芍總苷高效免疫調節(jié)作用相關[17]。本研究結果顯示，2組治療后Th17、Th17/Treg均較本組治療前降低(P<0.05)，Treg較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組Th17、Th17/Treg均低于對照組(P<0.05)，Treg高于對照組(P<0.05)。2組治療后IL-6、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組IL-6、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。提示白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證患者可顯著調節(jié)其Th17/Treg細胞失衡，減輕炎性反應，可能是因為阿維A膠囊可降低外周血Th17細胞比例[18]，控制Th17細胞相關趨化因子表達[19]，進而減輕免疫炎性反應。白芍總苷膠囊能對抗原呈遞細胞抗原呈遞過程進行抑制，調節(jié)Th17/Treg相關細胞因子水平，減輕炎性反應。

本研究結果還顯示，治療組總有效率93.62%(44/47)，對照組總有效率78.72%(37/47)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后中醫(yī)證候面色蒼白、頭暈目眩、心悸怔忡、唇色爪甲淡白、肢體麻木、失眠多夢、皮膚干燥、小便不利、大便燥結評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證，可提高總體療效，改善患者中醫(yī)證候表現，與宋琳毅等[20]研究結果相符。另外，2組不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證，不會增加患者不良反應發(fā)生風險，有一定安全性。

綜上所述，白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證，可調節(jié)患者Th17/Treg細胞失衡，減輕炎性反應，提高療效，減輕中醫(yī)癥狀，且不良反應少，值得臨床推廣應用。