黃烈彌 張 鼎 李名飛 孫 瑞 喻佳麗 郭 洪

(湖北省武漢市第六醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430015)

卒中發(fā)病具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高的特點(diǎn)，研究報(bào)道我國每年新發(fā)卒中患者約200萬人，其中約50萬患者存在卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)[1]。除認(rèn)知障礙外，患者因記憶力、定向力、感知覺及執(zhí)行力等損傷導(dǎo)致肢體不協(xié)調(diào)，影響日常生活，也容易導(dǎo)致患者心理狀態(tài)改變，產(chǎn)生失眠癥狀。研究表明，PSCI患者失眠發(fā)生率為50%～70%，遠(yuǎn)高于普通人群[2]。當(dāng)老年卒中患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，并伴有失眠癥狀，會(huì)加重患者身體負(fù)擔(dān)，影響疾病轉(zhuǎn)歸，增加死亡率。目前，臨床治療PSCI主要有西藥、中醫(yī)湯劑、中西醫(yī)康復(fù)治療和中西醫(yī)結(jié)合治療等[3-5]，但單一的中醫(yī)治療或西醫(yī)治療對(duì)PSCI癥狀的改善均存在治療效果有限、停藥后易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。近年來，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療PSCI效果更好[6-8]。2018年3月至2019年6月，我們應(yīng)用酸棗仁湯加減聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療肝陰不足型老年P(guān)SCI伴失眠62例，并與單純應(yīng)用奧拉西坦膠囊治療62例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者神經(jīng)功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部124例均為我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科門診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組62例，男34例，女28例；年齡55～72歲，平均(64±4.2)歲；卒中病程3～12個(gè)月，平均(5.9±2.1)個(gè)月；認(rèn)知障礙伴失眠病程4～11個(gè)月，平均(5.9±1.1)個(gè)月；腦出血27例，腦缺血35例。對(duì)照組62例，男32例，女30例；年齡54～70歲，平均(63±3.3)歲；卒中病程3～13個(gè)月，平均(6.0±2.3)個(gè)月；認(rèn)知障礙伴失眠病程4～12個(gè)月，平均(5.9±2.1)個(gè)月；腦出血26例，腦缺血36例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) PSCI診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]、《中國腦出血診治指南(2019)》[10]、《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》[11]。失眠診斷參照《中國失眠防治指南》[12]中非器質(zhì)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷符合《失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(WHO/WPO)》[13]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[14]中肝陰不足型標(biāo)準(zhǔn)，主癥：心煩不寐，顴紅潮熱，手足心熱；次癥：口干少津，心悸，健忘；舌脈：舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)。符合1項(xiàng)主癥和至少2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡60～80歲；無其他疾病影響睡眠者；神志清楚可配合研究治療者；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者合并冠心病或臟器衰竭等重大疾病；其他疾病繼發(fā)患者認(rèn)知障礙；治療期間服用其他相關(guān)藥物導(dǎo)致失眠者；對(duì)治療藥物過敏，或拒絕干預(yù)者；卒中前已存在失眠，或有癲癇、腦炎、頭部損傷等疾病無法配合試驗(yàn)研究。

1.3 治療方法 2組均開展健康教育，監(jiān)測患者血壓、血脂、血糖等。聯(lián)合居家治療。遠(yuǎn)程會(huì)診：建立患者微信群，由內(nèi)科醫(yī)師、心理咨詢師、康復(fù)師組成患者居家康復(fù)管理團(tuán)隊(duì)，隨時(shí)溝通病情。由內(nèi)科醫(yī)師及康復(fù)醫(yī)師進(jìn)行康復(fù)評(píng)估和制訂康復(fù)方案，指導(dǎo)患者康復(fù)訓(xùn)練。飲食指導(dǎo)：以清淡、富含營養(yǎng)的流質(zhì)食物為主，保證新鮮瓜果蔬菜的攝入。運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練：包括翻身、坐位、站位、步行、關(guān)節(jié)活動(dòng)、肌力增強(qiáng)、平衡協(xié)調(diào)、姿勢矯正等，均在確?；颊甙踩那疤嵯逻M(jìn)行。

1.3.1 對(duì)照組 予奧拉西坦膠囊(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031033)800 mg，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用酸棗仁湯加減。藥物組成：酸棗仁30 g，熟地黃15 g，茯苓15 g，山茱萸15 g，川芎20 g，合歡皮20 g，知母10 g，甘草6 g。如頭目眩暈加白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血活血；睡而易驚醒加珍珠母、龍齒重鎮(zhèn)安神；醒有盜汗加牡蠣、五味子生津止渴以斂汗。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini mental state assessment，MMSE)評(píng)分[15]和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI)[16]評(píng)估患者治療前后認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量。當(dāng)MMSE評(píng)分≤26分時(shí)，可定性為認(rèn)知障礙，MMSE評(píng)分越低則認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。PSQI總評(píng)分21分，PSQI評(píng)分越高則睡眠質(zhì)量越差。②采用卒中專用生活質(zhì)量量表(SS-QOL)[17]評(píng)估患者生活質(zhì)量，SS-QOL總評(píng)分245分，SS-QOL評(píng)分越高表示患者生活質(zhì)量越高。③采用中醫(yī)證候評(píng)分[14]評(píng)估患者中醫(yī)癥狀改善情況，無癥狀記0分，主癥心煩不寐、顴紅潮熱、手足心熱按輕、中、重度分級(jí)，分別記2、4、6分；次癥口干少津、心悸、健忘按輕、中、重度分級(jí)，分別記1、2、 3分；舌苔、脈象不記分。④采集患者治療前后空腹肘靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，分離血清備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、乙酰膽堿(Ach)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)水平，試劑盒均購自南京建成科技有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：無明顯失眠癥狀，中醫(yī)證候評(píng)分減少超過95%；顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫(yī)證候評(píng)分減少超過70%；有效：臨床癥狀取得一定改善，中醫(yī)證候評(píng)分減少超過30%；無效：相關(guān)臨床癥狀無明顯改善，中醫(yī)證候評(píng)分減少低于30%[14]?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率93.5%(58/62)，對(duì)照組總有效率80.6%(50/62)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后MMSE、PSQI評(píng)分比較 2組治療后MMSE評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，PSQI評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，PSQI評(píng)分低于對(duì)照組 (P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMSE、PSQI評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組 (P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.4 2組治療前后SS-QOL評(píng)分比較 2組治療后生活影響、心理狀態(tài)、身體狀態(tài)、自理能力評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組生活影響、心理狀態(tài)、身體狀態(tài)、自理能力評(píng)分均高于對(duì)照組 (P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后SS-QOL評(píng)分比較 分，

2.5 2組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較 2組治療后NSE水平均較本組治療前降低(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平均較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組NSE水平低于對(duì)照組(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平高于對(duì)照組 (P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較

3 討論

PSCI對(duì)患者機(jī)體及心理影響巨大，增加了患者康復(fù)難度，是卒中患者發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高的重要原因之一。因此，積極防治PSCI有利于提高患者生活質(zhì)量，提高康復(fù)率。研究顯示，卒中患者認(rèn)知功能已成為患者預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵預(yù)測因子[18]，患者認(rèn)知功能恢復(fù)越好，患者預(yù)后越好[19]。卒中后患者因心理、生理原因，易出現(xiàn)入睡時(shí)間長、易醒、醒后難復(fù)眠等睡眠障礙。睡眠質(zhì)量降低可進(jìn)一步加重認(rèn)知障礙，同時(shí)睡眠障礙也可表現(xiàn)為認(rèn)知障礙的伴隨癥狀[20]。睡眠質(zhì)量下降影響卒中患者康復(fù)，增加卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至誘發(fā)患者抑郁。研究發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦可有效保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，提高記憶與思維能力，在老年認(rèn)知障礙治療中廣泛應(yīng)用[21]。卒中后失眠患者比卒中患者更易出現(xiàn)抑郁、焦慮、神經(jīng)功能缺損[22]，由于老年患者身體功能下降，老年卒中患者中失眠比例逐漸增多，即使加用抗抑郁藥物，改善失眠的療效也不理想。近年來，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)聯(lián)合治療PSCI伴失眠效果更好。

中醫(yī)學(xué)并無老年P(guān)SCI伴失眠病名，可歸為“癡呆”“不寐”范疇。多因患者年老，臟腑精氣衰敗，加之七情不宣，情志過極，或因飲食不節(jié)、勞逸太過引起陰陽失調(diào)。其病位在心，發(fā)病與肝密切相關(guān)，肝陰不足，陽不入陰，陰陽失調(diào)，而致失眠。有研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯加味能改善老年P(guān)SCI伴失眠患者腦血流量，具有較好的臨床療效[23]。酸棗仁湯出自張仲景《金匱要略》，主治肝血不足，內(nèi)擾心神而致失眠。重用酸棗仁為君，入肝、膽、心經(jīng)，益肝血，養(yǎng)心陰；臣以熟地黃、茯苓、川芎、知母滋陰補(bǔ)血，疏肝理血，養(yǎng)心陰，清熱除煩；佐以山茱萸、合歡皮，補(bǔ)益肝腎，澀精固脫，解郁安神；使以甘草，和中緩急，調(diào)和諸藥。全方共奏調(diào)和陰陽、補(bǔ)益肝腎、安神養(yǎng)血之效。

多項(xiàng)研究證實(shí)，MMSE評(píng)分評(píng)估患者認(rèn)知狀況，PSQI評(píng)分評(píng)估患者睡眠質(zhì)量可行可靠[24-25]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后MMSE評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，PSQI評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，PSQI評(píng)分低于對(duì)照組 (P<0.05)。說明酸棗仁湯加減聯(lián)合奧拉西坦膠囊能有效改善肝陰不足型老年P(guān)SCI伴失眠患者認(rèn)知障礙和睡眠質(zhì)量。SS-QOL可評(píng)價(jià)患者治療前后生活質(zhì)量的改變[26]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組 (P<0.05)。2組治療后生活影響、心理狀態(tài)、身體狀態(tài)、自理能力評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組生活影響、心理狀態(tài)、身體狀態(tài)、自理能力評(píng)分均高于對(duì)照組 (P<0.05)。可見酸棗仁湯加減聯(lián)合奧拉西坦膠囊能改善肝陰不足型老年P(guān)SCI伴失眠患者中醫(yī)癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量。

血清NSE是廣泛存在于神經(jīng)組織中的一種特異酶，可作為判斷老年P(guān)SCI患者病情嚴(yán)重程度的特異性標(biāo)志物之一[27]；Ach為內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用[28]；DA是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，DA功能障礙可導(dǎo)致睡眠障礙和認(rèn)知障礙[29]；5-HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)，負(fù)責(zé)在神經(jīng)細(xì)胞之間傳遞信息，在抗抑郁和認(rèn)知功能障礙治療中具有關(guān)鍵作用[30]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后NSE水平均較本組治療前降低(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平均較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組NSE水平低于對(duì)照組(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平高于對(duì)照組 (P<0.05)。說明酸棗仁湯加減聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療肝陰不足型老年P(guān)SCI伴失眠，能改善患者血清NSE、Ach、DA、5-HT水平。

有研究顯示，自我管理能力的提高可提高卒中患者生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率[31]。因此，本研究給予患者居家治療，通過建立患者微信群，指導(dǎo)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。根據(jù)老年卒中患者身體情況進(jìn)行多感官刺激的游戲訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練及心肺功能訓(xùn)練。通過增強(qiáng)我管理能力，提高生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，酸棗仁湯加減聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療肝陰不足型老年P(guān)SCI伴失眠，能改善患者血清NSE、Ach、DA、5-HT水平，改善患者認(rèn)知障礙，改善患者睡眠質(zhì)量、中醫(yī)癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。