高 然 宋志慧 賈燚鑫 高春燕

(1.河北省唐山市婦幼保健院產(chǎn)科，河北 唐山 063000；2. 河北省唐山市婦幼保健院檢驗(yàn)科，河北 唐山 063000)

妊娠期糖尿病是臨床常見的妊娠期合并癥，可引起糖耐量異常，血糖升高。如果妊娠期血糖控制不良，可引起產(chǎn)婦微血管病變，發(fā)生高血壓、腎損傷、胎盤結(jié)構(gòu)異常等問題。對胎兒而言，持續(xù)性高血糖可引起巨大兒、胎兒窘迫、宮內(nèi)感染、新生兒低血糖等問題[1]。因此，臨床工作中應(yīng)重視對妊娠期糖尿病的篩查和干預(yù)。腸道益生菌可影響機(jī)體糖脂代謝，除常規(guī)的飲食、運(yùn)動、降糖治療外，已有學(xué)者嘗試通過補(bǔ)充腸道益生菌來改善妊娠期血糖控制情況[2]。

中醫(yī)學(xué)將妊娠期糖尿病歸為妊娠消渴范疇，病機(jī)為先天稟賦不足、飲食不節(jié)、情志不暢等引起臟腑功能失調(diào)，加之妊娠期氣血不足，引起氣陰兩虛，化燥生熱。治以益氣養(yǎng)陰、清熱化濁為法[3]。2019年6月至2021年6月，我們應(yīng)用益氣養(yǎng)陰化濁方聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型44例，并與雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、二甲雙胍片治療44例對照，觀察對患者糖代謝及腸道菌群分布的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[4]中妊娠期糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)，妊娠24～28周及28周后服糖前血糖值>5.1 mmol/L，服糖后血糖值>10.0 mmol/L(1 h)或>8.5 mmol/L(2 h)。中醫(yī)診斷參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[5]中2型糖尿病氣陰兩虛型，證見咽干口燥，口渴多飲，神疲乏力，氣短懶言，五心煩熱，心悸失眠，舌紅，苔薄白干或少苔，脈弦細(xì)數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲，≤38歲，均為單胎妊娠；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)先兆早產(chǎn)、胎盤早剝、胎盤前置等；伴原發(fā)性高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等其他內(nèi)分泌疾病；伴心、肝、腎等重要臟器疾??；有多次流產(chǎn)史；孕前已確診1型或2型糖尿??；既往有腸道手術(shù)史。

1.1.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性差；因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)退出研究。

1.2 一般資料 全部88例均為我院產(chǎn)科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組44例，年齡20～36歲，平均(28.23±3.58)歲；孕周35～40周，平均(37.32±1.61)周；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.29±2.25；初產(chǎn)婦26例，經(jīng)產(chǎn)婦18例。對照組44例，年齡22～36歲，平均(28.48±3.47)歲；孕周34～41周，平均(37.20±1.77)周；BMI 22.36±2.17；初產(chǎn)婦25例，經(jīng)產(chǎn)婦19例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予健康教育、飲食控制、運(yùn)動指導(dǎo)及降糖藥物等基礎(chǔ)治療。二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023371)0.25～0.5 g，每日2～3次餐時服用；雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：210 mg/粒)2粒，每日2次溫涼水送服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予益氣養(yǎng)陰化濁方。藥物組成：太子參10 g，麥冬10 g，五味子10 g，茯苓10 g，山藥10 g，黃精10 g，牡丹皮10 g，生地黃10 g，竹茹6 g，陳皮 6 g，葛根10 g，知母10 g，甘草10 g。腰膝痠軟者加桑寄生、熟地黃補(bǔ)腎強(qiáng)腰；心悸失眠者加酸棗仁、柏子仁安神助眠；口渴喜飲者加石斛、蘆根生津止渴；神疲氣短者去太子參，加西洋參增強(qiáng)益氣養(yǎng)陰功效。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①治療前后采集患者空腹肘靜脈血，應(yīng)用全自動生化分析儀(CX8 型，美國貝克曼庫爾特公司)，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)，放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，并計算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。進(jìn)食后2 h再次取血檢測餐后2 h血糖(2 hPG)。②另取1份空腹血標(biāo)本，室溫靜置1 h后以4000 r/min離心10 min，取血清，應(yīng)用酶標(biāo)儀(ELX800型，美國寶特公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(Sfrp5)、鳶尾素(Irisin)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。③治療前后采集患者糞便標(biāo)本，置于糞便收集管中立即送檢，檢測腸道菌群分布情況。④比較2組治療前后中醫(yī)證候評分變化[6]，包括咽干口燥、口渴多飲、神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠，按照癥狀由輕至重記為0～3分，評分越高表示證候越重。⑤比較2組不良母嬰結(jié)局，如早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒低血糖、羊水過多、巨大兒等。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血糖、胰島功能指標(biāo)比較 2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，HOMA-β較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)，HOMA-β高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血糖、胰島功能指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后Sfrp5、Irisin、TNF-α比較 2組治療后Sfrp5、Irisin均較本組治療前升高(P<0.05)，TNF-α較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組Sfrp5、Irisin均高于對照組(P<0.05)，TNF-α低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Sfrp5、Irisin、TNF-α比較

2.3 2組治療前后腸道菌群分布比較 治療組治療后擬桿菌、另枝菌、副桿菌、棲糞桿菌、考拉桿菌、布勞特菌均較本組治療前降低(P<0.05)，普氏菌、毛螺菌均較本組治療前升高(P<0.05)；對照組治療后普氏菌較本組治療前升高(P<0.05)，副桿菌、布勞特菌均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組腸道菌群分布均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腸道菌群分布比較

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后咽干口燥、口渴多飲、神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組咽干口燥、口渴多飲、神疲乏力、氣短懶言、五心煩熱、心悸失眠評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.5 2組不良母嬰結(jié)局比較 治療組不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率9.09%(4/44)，對照組不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率27.27%(12/44)，2組不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組不良母嬰結(jié)局比較 例(%)

3 討論

妊娠期糖尿病是一種特殊類型的糖尿病，與妊娠期特殊的內(nèi)分泌狀態(tài)、胰島素抵抗(IR)、遺傳等因素有關(guān)，患者常無三多一少的典型癥狀，多數(shù)患者產(chǎn)后可恢復(fù)，但可能增加遠(yuǎn)期2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。目前，臨床對于妊娠期糖尿病的處理方法以飲食控制、適度運(yùn)動為主，必要時給予藥物治療。而對于妊娠期用藥的選擇需謹(jǐn)慎，除胰島素之外，二甲雙胍被認(rèn)為是比較安全的妊娠期用藥。近年來，基礎(chǔ)研究認(rèn)為腸道益生菌可影響機(jī)體糖脂代謝，因此有學(xué)者推薦通過補(bǔ)充腸道益生菌來改善妊娠期血糖控制情況。劉侃等[7]以妊娠期糖尿病小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)口服益生菌可改善妊娠期糖尿病小鼠腸道菌群，在腸黏膜表面形成“菌膜屏障”，改善腸道上皮通透性，調(diào)節(jié)免疫功能。此外，益生菌還有助于提高胰高血糖素樣肽-1的表達(dá)，抑制胰島A細(xì)胞釋放胰高血糖素，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞，減輕IR狀態(tài)[8]。

中醫(yī)學(xué)將妊娠期糖尿病歸為妊娠消渴范疇，孕后陰血下聚養(yǎng)胎，使陰虛火旺，灼爍津液所致。中醫(yī)學(xué)古籍中不乏對“消渴”的記載，《素問》云“此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，認(rèn)為飲食不節(jié)是引起消渴的重要病因病機(jī)?！渡蚴吓戚嬕穭t認(rèn)為妊娠消渴的病因病機(jī)“一曰陰虧，二曰氣滯，三曰痰飲”[9]。妊娠消渴多為氣陰兩虛型，病變初期以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，熱盛則耗傷陰液。妊娠期婦人精血聚之養(yǎng)胎，導(dǎo)致氣陰兩虛更甚[10]。生脈散出自《醫(yī)學(xué)啟源》，益氣生津，養(yǎng)陰斂汗。益氣養(yǎng)陰化濁方以生脈散為基礎(chǔ)，方中太子參為君藥，益氣健脾，生津潤肺；麥冬、五味子為臣藥，麥冬養(yǎng)陰生津，潤肺清心，五味子益氣生津，補(bǔ)腎寧心，二藥共助君藥益氣養(yǎng)陰以治本。佐以茯苓健脾滲濕，利水消腫，山藥健脾補(bǔ)肺，益腎固精，黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾潤肺，牡丹皮清熱涼血，活血祛瘀，生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津，竹茹清熱化痰，除煩止嘔，陳皮理氣健脾，燥濕化痰，葛根解肌退熱，生津止渴，知母清熱瀉火，滋陰潤燥。甘草緩急和中，為使藥。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、清熱化濁功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，太子參所含氨基酸及多糖類成分對機(jī)體具有適應(yīng)原樣作用，可調(diào)節(jié)免疫，抗氧化，改善代謝，降血糖[11]。麥冬所含沿階草苷等成分有抗疲勞、清除氧自由基、提高免疫功能、降血糖等作用[12]。五味子所含五味子甲素、五味子乙素具有抗炎、抗疲勞、增強(qiáng)免疫、保肝等作用[13]。牡丹皮所含丹皮酚具有抗動脈粥樣硬化、利尿、抗炎等作用[14]。茯苓所含多糖類成分可提高免疫功能，茯苓素可通過拮抗醛固酮而產(chǎn)生利尿作用[15]。葛根所含葛根素具有降血糖作用，其作用機(jī)制與抑制醛糖還原酶有關(guān)；葛根總黃酮還可擴(kuò)張外周血管，降低血黏度，抑制血小板聚集[16]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，HOMA-β較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)，HOMA-β高于對照組(P<0.05)，說明益氣養(yǎng)陰化濁方聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可更好地改善患者血糖和胰島功能，有利于控制血糖，減輕不適癥狀。

機(jī)體促炎因子與抗炎因子的平衡被打破是引起IR、肥胖、代謝紊亂的重要機(jī)制之一。Sfrp5是一種新型的抗炎脂肪因子，可抑制脂肪組織中關(guān)鍵性炎癥細(xì)胞激活，減少炎癥因子合成[17]。Irisin是由肌肉組織產(chǎn)生的激素，可誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞，快速消耗葡萄糖和脂肪[18]。TNF-α屬于促炎因子，可與其他促炎因子產(chǎn)生協(xié)同作用，直接引起胰島β細(xì)胞損害，并能干擾糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，引起或加重IR[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組Sfrp5、Irisin均高于對照組(P<0.05)，TNF-α低于對照組(P<0.05)，說明益氣養(yǎng)陰化濁方聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可提高Sfrp5、Irisin水平，降低TNF-α水平，調(diào)節(jié)機(jī)體促炎因子與抗炎因子的平衡，這是其減輕IR、降低血糖的重要機(jī)制之一。

腸道菌群紊亂可能引起IR，本研究結(jié)果顯示，治療后治療組腸道菌群分布均優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明益氣養(yǎng)陰化濁方聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，通過補(bǔ)充益生菌重建腸道菌群平衡，恢復(fù)腸道屏障功能，使患者腸道菌群分布更加合理。同時益氣養(yǎng)陰化濁方聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可減少不良母嬰結(jié)局的發(fā)生，這與該治療方案減輕IR、降低血糖、糾正機(jī)體微炎癥狀態(tài)、調(diào)節(jié)腸道菌群平衡有關(guān)。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰化濁方聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、二甲雙胍片治療妊娠期糖尿病氣陰兩虛型，可有效調(diào)節(jié)腸道菌群分布，改善血糖和胰島功能，減少不良母嬰結(jié)局發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。