王 剛 董葉朋 武曉妹 張 宇 李 寧 胡金煥

(1．河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病一科，河北 石家莊 050011；2．河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2020級(jí)碩士研究生，河北 石家莊 050091；3．河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；河北 石家莊 050091；4．河北省胸科醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050041；5．河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤一科，河北 石家莊 050011)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是臨床常見的一類難治性慢性腎臟疾病之一，是成人腎病綜合征常見的病理類型。近年來研究顯示，IMN患病率呈逐年上升趨勢[1]。目前針對(duì)IMN的治療，除利尿消腫、降血脂、降血壓、抗凝等對(duì)癥支持治療外，主要是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但I(xiàn)MN病情纏綿，其治療周期長，停藥后病情易反復(fù)，且激素、免疫抑制劑毒副作用明顯，因此IMN的治療目前仍是臨床一大難題。近年來中醫(yī)藥在IMN的治療中發(fā)揮出獨(dú)特優(yōu)勢[2]，2017年1月至2019年1月，我們應(yīng)用藤草勝濕湯治療脾腎陽虛兼風(fēng)濕內(nèi)擾型IMN 47例，并與醋酸潑尼松片、雷公藤多苷片治療49例對(duì)照，觀察臨床療效及安全性，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《腎臟病學(xué)》[3]、《內(nèi)科學(xué)》[4]中IMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中脾腎陽虛型標(biāo)準(zhǔn)及風(fēng)濕內(nèi)擾型標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70 歲；性別不限；病理診斷為膜性腎病，病理分期為Ⅰ～Ⅱ期[7]；腎功能未見異常；行6個(gè)月以上降蛋白、降壓等干預(yù)后，24 h尿蛋白定量持續(xù)≥4000 mg，同時(shí)維持于基線值50%以上，并且未見降低表現(xiàn)；24 h尿蛋白定量4000～8000 mg；本研究經(jīng)河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性膜性腎病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎(LN)、糖尿病腎病(DN)、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)等；存在重度腦、肝、心等并發(fā)癥，或存在其他重度原發(fā)病患者；血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)< 4.0×109/L；妊娠期或哺乳期婦女；嚴(yán)重原發(fā)性高血壓患者；糖耐量異?；颊?；6個(gè)月內(nèi)接受激素及免疫抑制劑治療者；其他對(duì)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑有禁忌者；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)和不能按醫(yī)囑堅(jiān)持治療者。

1.2 一般資料 全部96例均為河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組47例，男28例，女19例；年齡25～69歲，平均(56.04±9.66)歲；病程8～24個(gè)月，平均(14.21±3.80)個(gè)月；病理分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期20例。對(duì)照組49例，男31例，女18例；年齡23～69歲，平均(52.53±10.18)歲；病程7～22個(gè)月，平均(14.43±3.65)個(gè)月；病理分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期20例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 低脂、低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；根據(jù)病情予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)鹽酸貝那普利片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043648)治療，若缺乏耐受性，調(diào)整為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)，使血壓目標(biāo)值控制在<125/75 mmHg，若血壓未達(dá)標(biāo)，予馬來酸左氨氯地平片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030690)2.5～5 mg，每日1次口服。高脂血癥患者予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)20 mg,每日1次口服；血清白蛋白(ALB)≤25 g/L或有血栓風(fēng)險(xiǎn)者予抗凝治療，輕者予雙嘧達(dá)莫片(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020968)50 mg，每日3次口服，重者予注射用低分子量肝素鈉(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020247)2500～5000 U，每日1次皮下注射。

1.3.2 對(duì)照組 基礎(chǔ)治療聯(lián)合醋酸潑尼松片(山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20033023)1 mg/kg，每日1次口服，治療4～8周，下調(diào)用量，每2周下調(diào)5 mg，下調(diào)至10 mg/d維持劑量；雷公藤多苷片(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z43020138) 20 mg，每日3次口服。

1.3.3 治療組 基礎(chǔ)治療聯(lián)合藤草勝濕湯。藥物組成：青風(fēng)藤30 g，黃芪30 g，生薏苡仁20 g，海風(fēng)藤20 g，蒼術(shù)15 g，雞血藤15 g，炙淫羊藿15 g，豨薟草15 g，當(dāng)歸15 g，茯苓15 g，芡實(shí)15 g，白術(shù)12 g，紅花12 g，水蛭6 g。日1 劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次服。

1.3.4 療程 2組均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]對(duì)2組治療前后中醫(yī)證候進(jìn)評(píng)分，包括雙下肢水腫、倦怠乏力、腰膝痠軟、畏寒肢冷、食少納呆、小便泡沫多、怕風(fēng)、肢體痠楚疼痛，重記3分，中記2分，輕記1分，無記0分。②留取患者完整24 h尿液，應(yīng)用焦酚紅法檢測24 h尿蛋白定量；采集患者空腹肘靜脈血，3000 r/min離心后取血清，應(yīng)用溴甲酚綠法檢測血清ALB。③腎功能指標(biāo)。應(yīng)用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐(Cr),估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)[3]。④肝功能指標(biāo)。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)采用天門冬氨酸底物法檢測，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 采用丙氨酸底物法檢測。⑤不良反應(yīng)。觀察2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：24 h尿蛋白定量<300 mg，至少間隔1周以上檢查2次確認(rèn)，血清ALB和血Cr正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量<3500 mg，同時(shí)峰值降低≥50%，至少間隔1周以上檢查2次確認(rèn)，血清ALB升高，血Cr正常；無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)[8]。總緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總緩解率66.0%(31/47)，對(duì)照組總緩解率65.3%(32/49),2組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組倦怠乏力、腰膝痠軟、食少納呆、小便泡沫多、肢體痠楚疼痛評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較 2組治療后24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，血清ALB較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較

2.4 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較 2組治療前后血Cr、eGFR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 2組治療前后AST、ALT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組47例，不良反應(yīng)發(fā)生2例(4.3%)，其中1例藥物過敏，1例消化道反應(yīng)。對(duì)照組49例，不良反應(yīng)發(fā)生9例(18.4%)，其中肺部感染3例，皮膚痤瘡2例，糖耐量異常2例，肝功能異常2例。治療組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

IMN發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡述清楚，多認(rèn)為與自身免疫相關(guān)，為自身抗體與腎小球臟層上皮細(xì)胞足突表面抗原結(jié)合，形成上皮下免疫復(fù)合物脫落激活補(bǔ)體，致臟層上皮細(xì)胞異常表達(dá)，最終形成腎小球?yàn)V過膜的結(jié)構(gòu)功能異常。IMN的病理特征主要為腎小球基底膜(GBM)上皮細(xì)胞下積聚免疫復(fù)合物(CI)，同時(shí)合并GBM彌漫性增厚，為現(xiàn)今臨床中最常見的一類慢性腎小球疾病。IMN預(yù)后差異較大，約30%的患者經(jīng)對(duì)癥支持治療后可自行緩解，而40%的患者最終發(fā)展成終末期腎臟病[9-10]，一部分患者持續(xù)蛋白尿。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療IMN包括保守治療及免疫抑制治療，低?；颊咭话悴捎每刂蒲獕?、降低尿蛋白、降糖、降脂、抗凝等對(duì)癥治療，臨床中常用ACEI及ARB藥物降壓、降蛋白。中高?；颊咦们橛杼瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，一般常選擇環(huán)磷酰胺、他克莫司等，但其毒副作用明顯，部分患者難以耐受，且治療后病情易復(fù)發(fā)，需反復(fù)住院治療，為患者帶來巨大的精神及經(jīng)濟(jì)壓力。

中醫(yī)學(xué)將IMN歸為水腫、尿濁范疇，現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為IMN發(fā)病離不開“虛”“瘀”“熱”“濕”等相關(guān)因素，“虛”多見于肺、脾、腎三臟[11]。近年來研究結(jié)果顯示，IMN多為脾腎氣虛型、脾腎陽虛型，同時(shí)后者較前者病程更長，臨床癥狀更重[12]。同時(shí)，風(fēng)為百病之長，善行而數(shù)變，發(fā)無定時(shí)， 風(fēng)邪襲肺，則肺上失于宣發(fā)水液, 下不能通調(diào)水道，風(fēng)水相搏，溢于四肢體表, 發(fā)為水腫；濕邪困脾，脾失健運(yùn),清陽不升,水谷精微下泄，致腎失于封藏、固攝，而使精微外泄，出現(xiàn)蛋白尿等；濕性黏滯，濕濁內(nèi)阻，使病情纏綿難愈,反復(fù)發(fā)作；若外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，則病情愈加復(fù)雜難治。

我們總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為脾腎陽虛是IMN根本病機(jī)，而風(fēng)、濕邪氣則貫穿疾病始終。腎中陽氣虧虛致使衛(wèi)氣不固，外來風(fēng)邪夾雜濕邪易從皮毛侵襲，脾虛水濕不得運(yùn)化，易內(nèi)生濕邪，內(nèi)外合邪，擾于腎絡(luò)，故風(fēng)、濕邪氣不僅是致病因素，亦是病理產(chǎn)物?！端貑枴?指出風(fēng)有“善行數(shù)變”“濕性黏滯”特性，故本病病情纏綿，易反復(fù)。IMN的治療應(yīng)在健脾溫腎基礎(chǔ)上重視祛風(fēng)除濕。藤草勝濕湯方中海風(fēng)藤、青風(fēng)藤祛風(fēng)除濕，通經(jīng)活絡(luò)，兼利小便，明·繆希雍在《本草經(jīng)疏》記載豨薟草“乃入血分祛風(fēng)除濕，兼活血之要藥也”，故用該藥直入腎臟血絡(luò)，祛除風(fēng)、濕邪氣，三藥合用為君藥，祛風(fēng)除濕通絡(luò)。黃芪益氣健脾，白術(shù)、蒼術(shù)燥濕利水，使水濕得以運(yùn)化，且黃芪配白術(shù)取玉屏風(fēng)散之意，兼益衛(wèi)固表，防外來賊風(fēng)侵?jǐn)_。炙淫羊藿溫補(bǔ)腎陽，祛風(fēng)除濕。明·李時(shí)珍《本草綱目》曰“淫羊藿，味甘氣香，性溫不寒，能益精氣……真陽不足者宜之”，其溫腎陽而不燥，配合黃芪補(bǔ)益腎之元陽、中焦之氣，以上四藥共為臣藥。薏苡仁、芡實(shí)、茯苓通利小便，使水濕邪氣從小便排出，且芡實(shí)味甘澀，補(bǔ)腎固精，防止蛋白等精微物質(zhì)外泄。紅花、當(dāng)歸、水蛭、雞血藤活血化瘀，通腎絡(luò)，上藥共為佐藥、使藥?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，青風(fēng)藤能抑制系膜細(xì)胞及基質(zhì)聚集、增生[13]，可減少CI在腎臟沉積[14]。豨薟草可減輕腎小管損傷，具有保護(hù)肝、腎功能作用[15-16]。黃芪主要藥理成分黃芪甲苷減輕腎功能損傷[17]。黃芪、淫羊藿配伍應(yīng)用，可改善患者血液高凝狀態(tài)，起到緩解蛋白尿及保護(hù)腎功能的作用[18]。

目前，中醫(yī)藥治療IMN發(fā)揮了獨(dú)特作用，多項(xiàng)研究證實(shí)，在中醫(yī)辨證理論基礎(chǔ)上應(yīng)用中藥治療IMN療效顯著[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療組總緩解率66.0%(31/47)，對(duì)照組總緩解率65.3%(32/49),2組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組倦怠乏力、腰膝痠軟、食少納呆、小便泡沫多、肢體痠楚疼痛評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

IMN以大量蛋白尿、低血清白蛋白血癥為主，故降低蛋白尿、升高血清ALB可反映藥物療效。本研究結(jié)果顯示，2組治療后24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，血清ALB較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明藤草勝濕湯治療IMN可有效降低尿蛋白，提高血清ALB水平。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IMN常規(guī)治療多需應(yīng)用激素和免疫抑制劑，用藥后肝、腎功能指標(biāo)異常較為多見，故肝、腎功能指標(biāo)則為用藥安全性指標(biāo)。一項(xiàng)Meta分析顯示，激素聯(lián)合雷公藤多苷治療IMN，其不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、腎功能進(jìn)展等[21]。本研究結(jié)果顯示，藤草勝濕湯治療IMN較激素聯(lián)合雷公藤多苷治療不良反應(yīng)發(fā)生率少，表現(xiàn)為藥物過敏及胃腸道反應(yīng)，未出現(xiàn)肝、腎功能損害，由此推測對(duì)于抵觸或不耐受激素及免疫抑制劑的患者，可考慮應(yīng)用中藥治療。

綜上所述，藤草勝濕湯治療IMN，可有效降低患者尿蛋白，提高血清ALB水平，緩解患者臨床癥狀，且對(duì)肝、腎功能無影響，無明顯毒副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。