唐文婕 陳旦平 許江虹 陳穎娟 李佳慧 夏 馨

(上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)婦科，上海 200072)

妊娠的發(fā)生需要優(yōu)質(zhì)的胚胎和良好的宮腔環(huán)境，兩者缺一不可。在生殖周期中，子宮內(nèi)膜僅有一段特殊的時(shí)期對受精卵開放并允許其著床，一般在黃體中期，即排卵后 6～8 d[1]，這段時(shí)期是評價(jià)子宮內(nèi)膜容受性(uterine receptivity，ER)的黃金期。黃體中期子宮內(nèi)膜<7 mm被稱之為薄型子宮內(nèi)膜。薄型子宮內(nèi)膜患者往往存在ER受損的情況而影響妊娠[2-3]。月經(jīng)過少為薄型子宮內(nèi)膜的最主要臨床表現(xiàn)，許多早期月經(jīng)過少患者最終發(fā)展為薄型子宮內(nèi)膜不孕癥。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者以腎虛型多見。上海市區(qū)域名醫(yī)、海派中醫(yī)蔡氏婦科第八代傳人陳旦平教授根據(jù)蔡氏婦科“育腎調(diào)周”理論，創(chuàng)立育腎方治療薄型子宮內(nèi)膜，前期研究已證實(shí)能促進(jìn)腎虛型月經(jīng)過少患者子宮內(nèi)膜生長，增加子宮內(nèi)膜厚度，并改善子宮內(nèi)膜類型，從而使ER得到提高[4]。2020年8月至2021年9月，我們應(yīng)用育腎方治療腎虛型薄型子宮內(nèi)膜不孕癥37例，并與阿司匹林腸溶片治療36例對照，觀察對患者ER的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識》[5]及《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中薄型子宮內(nèi)膜不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；黃體中期(排卵后6～8 d卵泡最大直徑≥18 mm 時(shí))子宮內(nèi)膜厚度<7 mm,性生活正常、未避孕未孕1年。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]制訂腎虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)：行經(jīng)時(shí)短(經(jīng)期<2 d)，經(jīng)血量少(經(jīng)量<30 mL)，經(jīng)色黯淡，經(jīng)質(zhì)稀薄，腰骶痠痛，脛痠膝軟或足跟痛，耳聾耳鳴，性欲減退，夜尿增多，陰道干澀，舌質(zhì)淡胖，苔白，脈沉細(xì)弱。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～40歲；基礎(chǔ)性激素正常，有規(guī)律的月經(jīng)周期，B超監(jiān)測有卵泡生長及排卵；本臨床研究經(jīng)上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 子宮及附件有器質(zhì)性病變、排卵障礙因素、輸卵管因素、男方因素引起不孕者；3個(gè)月內(nèi)有口服激素、使用避孕藥或抗凝藥、抗血小板聚集藥治療者；對本試驗(yàn)中藥物成分過敏者。

1.2 一般資料 全部73例均為我院中醫(yī)婦科門診患者，均已婚，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組37例，平均孕次(1.06±0.78)次；平均產(chǎn)次(0.42±0.22)次；年齡25～40歲，平均(32.89±0.70)歲；不孕病程1～5年，平均(1.84±1.01)年；月經(jīng)周期25～33 d，平均(29.49±2.32) d。對照組36例，平均孕次(1.08±0.89)次；平均產(chǎn)次(0.45±0.28)次；年齡24～38歲，平均(31.61±0.72)歲；不孕病程1～4年，平均(1.50±0.77)年；月經(jīng)周期26～33 d，平均(29.42±2.06) d。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 月經(jīng)干凈后予阿司匹林腸溶片(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022475)25 mg，每日2次口服。

1.3.2 治療組 月經(jīng)干凈后予育腎方。藥物組成：茯苓12 g，當(dāng)歸15 g，女貞子30 g，生地黃9 g，熟地黃9 g，鱉甲9 g，仙茅9 g，制香附9 g，石楠葉9 g，丁香(后下)3 g，淫羊藿15 g，丹參15 g，牡丹皮9 g，雞血藤 30 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期，經(jīng)期停服，服藥期間不避孕，妊娠停服。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 觀察時(shí)間及儀器 治療前后黃體中期(排卵后6～8 d)。選用彩色超聲診斷系統(tǒng) (Voulson E8型，美國GE公司)，經(jīng)陰道三維超聲進(jìn)行檢查。

1.4.2 子宮內(nèi)膜厚度及類型 記錄子宮內(nèi)膜厚度，單位以毫米(mm) 表示。子宮內(nèi)膜類型分型標(biāo)準(zhǔn)：A型：子宮內(nèi)膜呈三線型或多層；B型：子宮內(nèi)膜呈弱三線型；C型：子宮內(nèi)膜均呈強(qiáng)回聲[9]。

1.4.3 子宮容積 由軟件VOCAL 功能自動(dòng)計(jì)算出子宮容積，單位以毫升(mL)表示。

1.4.4 子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 記錄雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)(PI)的平均值mPI、雙側(cè)子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)的平均值mRI、雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D)的平均值mS/D。

1.4.5 子宮內(nèi)膜血流分型[9]Ⅰ型：在子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜下均有血流信號；Ⅱ型：僅在子宮內(nèi)膜下有血流信號；Ⅲ型：在子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜下均無血流信號。

1.4.6 中醫(yī)證候評分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]制訂中醫(yī)證候評分表，評估患者治療前后中醫(yī)證候變化。行經(jīng)時(shí)短0分：7 d，1分：5～6 d，2分：3～4 d，3分：1～2 d；經(jīng)血量少(較前相比)0分：正常，1分：2/3月經(jīng)量，2分：1/2月經(jīng)量，3分：1/3月經(jīng)量；經(jīng)色黯淡0分：黯紅，1分：稍淡黯，2分：淡黯明顯，3分：淡黯嚴(yán)重；經(jīng)質(zhì)稀薄0分：正常，1分：質(zhì)略稀薄，2分：稀薄明顯，3分：稀薄嚴(yán)重；腰骶痠痛0分：無，1分：偶作，2分：常作，3分：持續(xù)性發(fā)作；脛痠膝軟或足跟痛0分：無，1分：偶作，2分：常作，3分：持續(xù)性發(fā)作；耳聾耳鳴0分：無，1分：偶作，2分：常作，3分：持續(xù)性發(fā)作；性欲減退0分：無，1分：性欲減低，2分：偶有性要求，3分：性欲淡漠；夜尿增多0分：無，1分：1～2次，2分：3次，3分：4次以上；陰道干澀0分：白帶正常，1分：白帶減少1/3，2分：白帶減少2/3，陰道略干，3分：白帶極少，陰道干澀、疼痛。

1.4.7 妊娠率 療程結(jié)束后隨訪6個(gè)月，記錄2組治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠率。宮內(nèi)妊娠診斷[6]:排卵后14 d未行經(jīng)，血清β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)>5 U/L；臨床妊娠[6]：停經(jīng)45～50 d，B超示宮內(nèi)可見胚芽、孕囊及心管搏動(dòng)；生化妊娠[6]：僅生化指標(biāo)顯示妊娠，超聲檢查未見孕囊。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及容積比較 2組治療后子宮內(nèi)膜厚度及容積均較本組治療前增加(P<0.05)；治療后治療組子宮內(nèi)膜厚度及容積均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及容積比較

2.2 2組治療前后子宮內(nèi)膜分型比較 2組治療后A型子宮內(nèi)膜比例較本組治療前升高(P<0.05)，C型子宮內(nèi)膜比例較本組治療前降低(P<0.05)；2組治療后子宮內(nèi)膜分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后子宮內(nèi)膜分型比較 例(%)

2.3 2組治療前后子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 2組治療后子宮動(dòng)脈血流mPI、mRI、mS/D均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后mPI低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后子宮內(nèi)膜血流分型比較 2組治療后Ⅰ型子宮內(nèi)膜血流分型比例較本組治療前升高(P<0.05)；2組治療后子宮內(nèi)膜血流分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后子宮內(nèi)膜血流分型比較 例(%)

2.5 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療組治療后行經(jīng)時(shí)短、經(jīng)血量少、經(jīng)色黯淡、腰骶痠痛、性欲減退評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；對照組治療后行經(jīng)時(shí)短、經(jīng)血量少評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組總評分低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.6 2組治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠情況比較 2組治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠情況比較 例(%)

3 討論

在影響胚胎著床失敗的原因中，由于ER欠佳的因素超過60%[10]。過薄的子宮內(nèi)膜是導(dǎo)致不孕的重要因素之一，通常認(rèn)為，當(dāng)子宮內(nèi)膜的厚度<7 mm時(shí)，妊娠較難發(fā)生，而新生兒的體質(zhì)量也會(huì)偏低[11]。其主要病理機(jī)制是因?yàn)樵擃惢颊咦訉m內(nèi)膜的功能層太薄，在胚胎種植的過程中，胚胎的著床會(huì)更靠近基底層，而此處因氧氣壓力增大而形成的活氧容易阻撓胚胎的生長發(fā)育，導(dǎo)致胚胎難以著床或早期流產(chǎn)的發(fā)生[12]，故在孕前對薄型子宮內(nèi)膜進(jìn)行干預(yù)對妊娠結(jié)局有積極意義。

引起薄型子宮內(nèi)膜的病因尚不明確，如年齡增長、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常導(dǎo)致雌、孕激素效能下降影響內(nèi)膜的生長，或是存在宮腔炎癥、宮腔操作史、子宮肌瘤等局部因素引起子宮內(nèi)膜生長受限，長期口服避孕藥、體質(zhì)量過低、壓力增大或應(yīng)激環(huán)境等外在因素也有可能導(dǎo)致本病[13]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，針對該病的治療方法目前也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方法是通過激素對子宮內(nèi)膜進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過增加宮腔血流灌注的方式改善胚胎著床的微環(huán)境，或通過宮腔鏡下機(jī)械刺激來促進(jìn)內(nèi)膜生長等。大劑量的雌激素、低劑量阿司匹林、生育酚、西地那非等藥物均被證實(shí)可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長，但也存在療效不一、部分患者對雌激素不敏感、副作用大、有創(chuàng)傷性等因素而不被患者接受。其中，低劑量阿司匹林因能顯著改善宮腔血流灌注而被廣泛應(yīng)用，其機(jī)制可能是通過抑制血小板的凝集，預(yù)防微血栓的形成，從而增加宮腔局部血流灌注來達(dá)到改善ER的作用[14]。但也有專家證明低劑量阿司匹林雖然能使子宮內(nèi)膜增厚，卻并未能顯著改善妊娠率和妊娠結(jié)局[15]。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)癥狀，將薄型子宮內(nèi)膜歸為月經(jīng)過少、不孕等范疇。認(rèn)為該病的病位在肝、脾、腎三臟，病機(jī)則虛實(shí)夾雜。但目前中醫(yī)學(xué)術(shù)界主流觀點(diǎn)仍認(rèn)為該病責(zé)之于腎?！端貑枴て娌≌摗吩弧鞍j(luò)者，系于腎”。腎作為藏精之所，女性一生經(jīng)歷的經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳各個(gè)生殖過程均依賴于腎。除卻先天腎精稟賦不足，現(xiàn)代女性中亦有長期作息不規(guī)律、憂思焦慮導(dǎo)致腎精損耗過多，或是房勞過度、屢次墮胎，內(nèi)膜為金刃所傷，導(dǎo)致腎氣受損，其藏精及氣化功能失司，氣血生化不利，久之則胞絡(luò)缺乏濡養(yǎng)而致內(nèi)膜不長，胞宮難以容物，漸而形成不孕。育腎方為海派蔡氏婦科第八代傳人、上海市區(qū)域名醫(yī)陳旦平教授的經(jīng)驗(yàn)方，因取其“育腎調(diào)沖，滋養(yǎng)胞脈”之義而得名?！杜普凇V嗣總論》云“男精壯而女經(jīng)調(diào)，有子之道也”。陳教授認(rèn)為女子不孕，首重調(diào)經(jīng)，應(yīng)以“育腎調(diào)沖法”治之。薄型子宮內(nèi)膜的主要表現(xiàn)經(jīng)血虧少，為腎精虧虛，沖任不足之癥?！杜普そ?jīng)候門》云“沖任之脈起于少陰，為經(jīng)血之宗”。子宮內(nèi)膜為有形之物，乃為人之氣血腎精所化，若腎中陰精不足，血?？仗摚狈ξ镔|(zhì)基礎(chǔ)，自然導(dǎo)致經(jīng)水澀少，胞宮難以容物。而經(jīng)水虧少之腎虛，不僅是由于腎精虧虛造成的，更是腎氣推動(dòng)運(yùn)化無力的結(jié)果?！堆C論》云“天一陽氣所化癸水，即從腎脈達(dá)于胞宮”。腎氣作為”天一陽氣“可將腎中陰精等物質(zhì)基礎(chǔ)氣化；而沖脈源于胞宮，與腎經(jīng)并行，為十二經(jīng)之海，需依靠腎氣的推動(dòng)充實(shí)，作為氣血灌溉的通路，注入胞宮，形成月經(jīng)?？梢姡瑳_任-天癸-胞宮生殖軸功能的正常運(yùn)作需要依賴腎氣的調(diào)節(jié)，才能保證生殖功能的正常運(yùn)行。育腎方中茯苓為君藥，入腎經(jīng)，健脾胃，利水道，能帶動(dòng)諸藥補(bǔ)而不膩，有統(tǒng)領(lǐng)之功。女貞子滋腎陰，養(yǎng)精神，乃補(bǔ)陰之上劑；生地黃味甘益脾，大補(bǔ)血虛不足，通脈益氣；熟地黃主靜，重濁滋膩，補(bǔ)血填精；當(dāng)歸主動(dòng)，滋潤滑澤，補(bǔ)血活血；鱉甲是血肉有情之品，可生腎中之精，涼骨中之熱；石楠葉強(qiáng)筋骨，添腎氣；仙茅、淫羊藿溫腎壯陽，推動(dòng)腎氣，促進(jìn)物質(zhì)轉(zhuǎn)化，將補(bǔ)充的精血等有形之物氣化融入胞絡(luò)吸收；雞血藤性溫，補(bǔ)血行血；丹參性涼，活血化瘀；與血中氣藥香附共用，調(diào)氣兼行血，令氣血流動(dòng)起來；上述諸藥均為臣藥，蓄腎精，通任脈，益腎陽，補(bǔ)督脈，使滋養(yǎng)與通調(diào)并行。牡丹皮清血熱，并制約藥物溫燥之性；少量丁香辛溫通絡(luò)，為蔡氏婦科常用促排卵藥，兩者同為佐藥，幫助“胎膜同步”。全方共奏育腎調(diào)沖、滋養(yǎng)胞脈之功。

近年來，子宮內(nèi)膜的類型、容積及子宮血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等也常用來綜合判斷ER。隨著科技的發(fā)展，三維超聲的出現(xiàn)能檢測子宮內(nèi)膜的容積及血流狀況，從而更全面地評估ER。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜容積<2 mL者,妊娠率與種植率出現(xiàn)明顯降低[16]。而子宮內(nèi)膜形態(tài)的類型一般分為A、B、C三型，其中A型最好，最有利于妊娠。經(jīng)治療后，育腎方和阿司匹林均能有效增加子宮內(nèi)膜的厚度和容積，改善內(nèi)膜形態(tài)的分型，A型內(nèi)膜的比例均上升，而育腎方對內(nèi)膜厚度和容積的改善效果更佳。但在妊娠率的比較中，未能看出2組的明顯差別，這可能與樣本量較小有關(guān)，今后將擴(kuò)大樣本進(jìn)行進(jìn)一步研究。

子宮內(nèi)膜生長不僅仰賴于雌激素，同時(shí)也與豐富的宮腔血流灌注密切相關(guān)，尤其是子宮內(nèi)膜基底部的血流情況[17]。子宮動(dòng)脈PI和RI是較常用的評估內(nèi)膜容受性的指標(biāo)。通常認(rèn)為，PI、RI越高則宮腔血流灌注越差，越不利于胚胎著床。王瑋等[18]研究表明，薄型子宮內(nèi)膜患者子宮動(dòng)脈血流 mRI、mPI、mS/D等均較正常女性顯著升高，子宮動(dòng)脈的高阻力狀態(tài)會(huì)影響宮腔血流灌注。徐士儒等[19]對采取融凍胚胎移植的薄型子宮內(nèi)膜患者的回顧性研究中顯示，妊娠組比非妊娠組的內(nèi)膜下血流分型更佳，子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜下都存在血流的會(huì)更利于妊娠。本研究結(jié)果可見，2組治療后子宮動(dòng)脈血流 mRI、mPI、mS/D及子宮內(nèi)膜的分型均得到改善，尤其是對子宮動(dòng)脈血流mPI降低，治療組療效更好。但近年來也有研究顯示，子宮動(dòng)脈血流并不能完全反映子宮內(nèi)膜情況，故子宮動(dòng)脈血流情況來評估ER存在一定的局限性[20]。

薄型子宮內(nèi)膜是不孕癥中的治療難點(diǎn)，既往研究大多聚焦在體外受精-胚胎移植患者身上，但近年來隨著生育率下降，輔助生殖高昂的費(fèi)用，對期待自然受孕的薄型子宮內(nèi)膜患者關(guān)注和研究也越來越多。雖然通過多普勒超聲評估ER有一定局限性，但因其無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、便宜的優(yōu)勢而更易被患者接受，臨床應(yīng)用廣泛。尤其是在早期針對薄型子宮內(nèi)膜患者進(jìn)行篩查，在未發(fā)展為不孕癥階段就進(jìn)行干預(yù)治療，無論是在自然周期之中或胚胎移植前，做好內(nèi)膜準(zhǔn)備，可最大程度提高妊娠率，減少不良妊娠發(fā)生。

綜上所述，育腎方不僅能增加子宮內(nèi)膜厚度和容積，改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，緩解腎虛癥狀，同時(shí)還能增強(qiáng)宮腔內(nèi)血流灌注情況，從而提高ER，提高妊娠率，也為該方對宮腔血流動(dòng)力學(xué)方面的改善提供了證據(jù)。