葉慧 繆星國 宋啟發(fā) 陳棟 蘇菲菲

1溫州醫(yī)科大學定理臨床學院 溫州市中心醫(yī)院 溫州市第六人民醫(yī)院感染科，溫州 325000；2寧波市第一醫(yī)院感染科，寧波 315010

WHO發(fā)布的結核病報告顯示[1]，2020年全球約有13.2萬新發(fā)耐多藥結核/利福平耐藥結核(MDR/RR-TB)患者和約2.56萬準廣泛耐藥(表型藥敏試驗提示對利福平、異煙肼同時耐藥，且對喹諾酮類或二線注射藥物耐藥)或廣泛耐藥(對利福平、異煙肼、任何喹諾酮類+至少一種二線類注射藥物耐藥)結核病患者。我國2020年新增RR-TB患者約有2.5萬例，是全球新增耐藥結核患者較多的國家之一。據(jù)報道，2019年全球MDR/RR-TB的治療成功率約為57%[2]，顯著低于非耐藥結核病。MDR/RR-TB增加了社會經濟負擔，威脅人類生命健康，因此有必要了解其在本地區(qū)的流行情況。本研究對2015—2020年溫州市中心醫(yī)院登記的RR-TB患者特征進行分析，從而了解溫州市RR-TB的流行現(xiàn)狀，為其防控提供科學依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

溫州市中心醫(yī)院是溫州市耐藥肺結核患者唯一定點醫(yī)院，本研究收集2015—2020年在溫州市中心醫(yī)院登記的RR-TB患者作為研究對象，所有患者痰液或肺泡灌洗液樣本經處理后，接種于液體培養(yǎng)管內，經BactecMGIT960系統(tǒng)培養(yǎng)顯示檢出結核分枝桿菌，且表型藥敏顯示對利福平耐藥；Xpert MTB/RIF檢測提示利福平耐藥，體外培養(yǎng)結果為陰性的患者未納入研究。2015—2020年溫州市常住人口數(shù)資料來源于溫州市統(tǒng)計局官網(wǎng)。本研究經溫州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(審批號:L2022-02-049)。

二、方法

結核病分類參考《肺結核診斷標準(WS288-2017)》[3]：（1）新發(fā)患者指未抗結核治療或抗結核治療少于1個月；（2）復發(fā)患者指完成抗結核治療后，再次痰細菌學陽性；（3）初治失敗患者指初治患者治療第5個月末或療程結束示痰菌仍陽性；（4）其他指除上述外其他情況。RR-TB定義為結核分枝桿菌體外培養(yǎng)藥敏試驗證實對利福平耐藥[5]。

三、統(tǒng)計學分析

采用WPS軟件整理數(shù)據(jù)，使用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用例數(shù)或率表示，不同年份率的變化采用趨勢χ2檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、發(fā)病概況

溫州市2015—2020年累計登記RR-TB患者512例，年均登記率為0.92/10萬，不同年度登記率變化趨勢無統(tǒng)計學意義(χ2趨勢=30.00，P=0.224)，見表1。RR-TB初治耐利福平肺結核患者共307例(59.96%)，其占比呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(χ2趨勢=37.97，P＜0.001)，并在2020年達到最高，為76.19%，見表1。

表1 溫州市中心醫(yī)院2015—2020年RR-TB的登記率及其初治患者的占比

二、地區(qū)分布

512例RR-TB患者中，以樂清市、永嘉縣、鹿城區(qū)和瑞安市占比最高，分別為15.63%(80例)、14.65%(75例)、13.67%(70例)和12.70%(65例)，其中鹿城區(qū)(χ2趨勢=8.43，P=0.004)的占比呈下降趨勢，蒼南縣(χ2趨勢=6.66，P=0.010)的占比呈上升趨勢，見表2。

表2 溫州市2015—2020年不同地區(qū)利福平耐藥肺結核患者分布

三、人群分布

512例RR-TB患 者 中，男 性375例，占73.24%。按年齡將患者分為＜40歲組，40～＜60歲組和≥60歲組，其中＜40歲的患者居多，占45.90%。溫州市戶籍患者占絕大多數(shù)(87.89%)，且溫州戶籍的占比呈上升趨勢(χ2趨勢=19.70，P＜0.001)。職業(yè)最常見為其他及不詳?shù)幕颊哂?16例(42.19%)，家政、家務及待業(yè)(χ2趨勢=13.74，P＜0.001)和學生(χ2趨勢=4.94，P=0.026)的占比呈上升趨勢，固定工作(χ2趨勢=9.03，P=0.003)的占比呈下降趨勢，見表3。利福平耐藥患者中以新發(fā)患者最為多見(307例，59.96%)，其次為復發(fā)患者(137例，26.76%)，新發(fā)患者的占比呈上升趨勢(χ2趨勢=37.97，P＜0.001)，而復發(fā)(χ2趨勢=8.87，P=0.003)、初治失敗(χ2趨勢=16.41，P＜0.001)、復治失敗(χ2趨勢=11.87，P=0.001)患者的占比呈下降趨勢，見表4。

表3 溫州市2015—2020年耐藥肺結核患者人口學特征

表4 溫州市2015—2020年耐藥肺結核患者登記分類情況

討 論

RR-TB是最常見的耐藥結核病，相較于非利福平耐藥結核病，前者的治療方案更復雜、療程更長[4]，治療成功率更低，成為結核病防控的重點及難點。了解溫州地區(qū)RR-TB的流行情況、趨勢以及特點，有助于制定本地區(qū)耐藥結核病的防控政策，從而有效地阻止其傳播。本研究發(fā)現(xiàn)溫州市2015—2020年RR-TB患者呈現(xiàn)以下流行病學特征。

一、溫州市RR-TB疫情好轉

本研究顯示，2015—2020年RR-TB患者登記率為0.92/10萬，較溫州市2014—2017年登記率(4.74/10萬)下降明顯[5]，提示溫州市RR-TB疫情有好轉，原因可能為分子生物學檢測在溫州市的普及，極大縮短了RR-TB的檢測時間，早期快速檢測有利于盡早篩查出RR-TB患者，進而減少耐藥菌株的傳播。此外，利奈唑胺、氯法齊明、貝達喹啉等藥物陸續(xù)納入醫(yī)保，更多的患者能夠承擔更優(yōu)抗結核方案的經濟費用，提高了RR-TB的治療成功率。本研究結果顯示2020年RR-TB患者登記人數(shù)相較2015—2019年有下降，人數(shù)的下降是否因新型冠狀病毒肺炎疫情原因導致就診人數(shù)減少，還是確實因為耐藥結核防控措施引起患者人數(shù)下降，需要隨后幾年的流行病學數(shù)據(jù)來進一步驗證。與重慶市2016—2020年耐藥結核登記率呈上升趨勢不同[6]，溫州市耐藥結核登記率的趨勢變化無統(tǒng)計學意義，表明耐藥結核登記率與地域因素有關，同時亦說明溫州結核防控取得一定的效果。

二、RR-TB初治患者比例高

本研究RR-TB核登記患者中，初治患者占大多數(shù)，與王萌等[7]的研究結果不一致，可能原因如下：（1）繼發(fā)性耐藥肺結核發(fā)生最常見的原因為非耐藥肺結核患者抗結核治療不規(guī)范[8]，導致耐藥的產生，最終傳播給非結核患者，因此規(guī)范的抗結核治療可以減少繼發(fā)性耐藥結核患者的發(fā)生;（2）肺結核的傳播方式為呼吸道傳播，耐藥肺結核患者防護措施的不足，可引起健康人群原發(fā)耐藥結核的感染;（3）目前臨床上Xpert MTB/RIF檢測技術的廣泛應用，提高了利福平耐藥患者的檢出[9]，從而達到早期對耐藥結核的治療，減少了傳播的風險。此外，新發(fā)患者的占比呈現(xiàn)升高趨勢，初治患者耐藥情況反映了本地區(qū)耐藥結核傳播及控制情況，因此需要加強對傳染源的管控，切斷結核在本地區(qū)傳播，同時規(guī)范抗結核治療，對經治患者定期復查痰液分枝桿菌培養(yǎng)或痰液Xpert MTB/RIF檢查，早期發(fā)現(xiàn)耐藥結核菌。

三、鹿城區(qū)占比呈下降趨勢

從地區(qū)分布來看，溫州市RR-TB登記人數(shù)較多的地區(qū)分別是樂清市、永嘉縣、鹿城區(qū)和瑞安市，與單志力等[5]的研究一致。此外，本研究顯示鹿城區(qū)RR-TB占比呈下降趨勢，原因可能為溫州地區(qū)醫(yī)療資源分布不均，鹿城區(qū)分子生物學檢測開展早，對RR-TB的檢測力度高，易于早期發(fā)現(xiàn)RR-TB患者；蒼南縣則呈上升趨勢，建議加強結核病的宣傳教育和病原學的檢測。耐藥登記人數(shù)較多的地區(qū)基本是溫州市經濟排名靠前的地區(qū)，人口流動性增加可造成結核病的傳播。

四、非老年和男性患者比例高

從年齡分布來看，RR-TB患者中＜60歲占80.7%，顯著高于≥60歲患者，與既往研究一致[6]。男性患者比例明顯高于女性，分析原因可能為非老年或男性患者為家庭主要勞動力，流動性較其他年齡層或女性大，增加了被傳染的概率。老年人或女性患者活動場所相對固定，耐藥結核暴露風險較小，而且該部分人群管理依從性更高，更容易規(guī)范抗結核治療，從而減小結核菌耐藥突變的風險。

五、溫州市戶籍和低教育程度的患者更易發(fā)生耐藥

戶籍構成比分析，溫州市戶籍的構成比明顯高于非溫州市戶籍，且呈逐年升高趨勢，可能與該部分人群流動性較非溫州市戶籍人群小有關，此外也不排除本市人員市外感染耐藥結核菌后傳入溫州。除職業(yè)登記為不詳或其他，民工/農民、家政家務及待業(yè)的人群耐藥結核占比較高，這兩類人群的教育程度相對較低，全程督導化療的管理相對困難，更容易發(fā)生治療失敗或復發(fā)情況，從而導致耐藥菌的產生。

六、結語

總體來說，溫州市的耐藥結核疫情總體穩(wěn)定，部分縣區(qū)取得一定的成效，但部分地區(qū)結核防控需要進一步加強。此次入選為痰液或肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性的患者，分子生物學檢測(如Xpert檢測)提示利福平耐藥，體外培養(yǎng)陰性患者并未納入分析，因此有一定的局限性，需更多的病例進一步證明本研究結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明葉慧：收集數(shù)據(jù)、撰寫文章；繆星國：收集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析；宋啟發(fā)、陳棟：指導寫作、審閱文章；蘇菲菲：提供思路、指導寫作、審閱文章