馬廣仁 曹佳偉 林梅 褚晏 李同霞

(青島市胸科醫(yī)院，山東 青島 266043 1 醫(yī)教科；2 檢驗科；3 結核科)

結核病(Tuberculosis, TB)是由結核分枝桿菌(MTB)感染引起的慢性傳染病，嚴重危害人類健康[1-2]。目前全球TB新發(fā)病例和復發(fā)病例呈上升趨勢，但死亡病例正在逐年減少[3]。隨著我國TB防治工作的不斷推進，2019年我國TB的報告發(fā)病率已下降到了55.55/10萬(775 764/139 654萬)，較2015年下降了約12.41%[4]。但世界衛(wèi)生組織在2020年TB報告中指出，耐藥TB仍然是嚴重威脅人類健康的全球重大公共衛(wèi)生問題之一。2019年全球新發(fā)利福平耐藥TB(RR-TB)患者約有46.5萬例，耐多藥TB(MDR-TB)的全球負擔約一半在印度、中國和俄羅斯，RR-TB患者中78%為MDR-TB。MDR-TB患者的典型特征是治愈率低、病死率高、治療費用高和治療周期長[5]。世界衛(wèi)生組織在關于藥物敏感和MDR-TB的全球治療建議中指出，全球3.4%的新發(fā)TB患者和18%的復治TB患者為MDR/RR-TB，全球MDR/RR-TB發(fā)病率約為6.4/10萬[6]。中國約7.1%新發(fā)TB患者和約21%的復治TB患者屬于MDR/RR-TB，中國每年新發(fā)MDR/RR-TB患者約6.6萬例[7]。山東省作為人口大省，TB防治形勢依然嚴峻，防治工作還面臨諸多問題和挑戰(zhàn)[8]。為了解近幾年青島地區(qū)TB患者耐藥狀況及流行病學特征，本文回顧性分析了2016—2021年于青島市中心醫(yī)院北部院區(qū)MTB實驗室收集的MTB陽性菌株藥物敏感性試驗檢測數(shù)據(jù)，為預防和控制青島地區(qū)耐藥TB的流行提供參考。

1 材料與方法

對2016年9月—2021年3月青島市中心醫(yī)院北部院區(qū)MTB實驗室全部分離培養(yǎng)的MTB陽性菌株進行抗結核藥物敏感性試驗檢測，對檢測結果進行統(tǒng)計學分析，對同一患者多次培養(yǎng)的菌株不進行重復計數(shù)。分枝桿菌培養(yǎng)采用美國BD公司研發(fā)的BACTEC MGIT960系統(tǒng)，標本類型包括痰液、肺泡灌洗液及各種體液和分泌物。MTB與非MTB(NTM)分群主要采用生物化學鑒定法，用改良羅氏培養(yǎng)基對硝基苯甲酸和噻吩羧酸酰肼鑒別培養(yǎng)基(珠海市銀科醫(yī)學工程股份有限公司)進行初步鑒定。采用WHO推薦的比例法(L-J固體培養(yǎng)法)對MTB進行抗結核藥物耐藥性測試。每批試驗均以中國CDC國家參比實驗室提供的人型H37Rv標準菌株作為質(zhì)控監(jiān)測品進行監(jiān)測。實驗室人員每年均參加全國抗結核藥物敏感性試驗熟練度測試并獲得優(yōu)秀和合格證書，保證實驗室檢測的標準性和質(zhì)量。耐藥評估參照中國防癆協(xié)會《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》中的標準[9]。

2 結 果

2.1 患者一般資料分析

分離出的7 427株陽性菌株中MTB 6 765株，NTM菌株662株。鑒定出的6 765株陽性MTB患者當中，男3 707例，女3 058例；初治4 579例，復治2 186例；<20歲642例，20～39歲2 924例，40～59歲1 217例，≥60歲1 982例；城鎮(zhèn)地區(qū)包括嶗山區(qū)、市南區(qū)、市北區(qū)、李滄區(qū)、黃島區(qū)、城陽區(qū)，共2 710例；農(nóng)村地區(qū)包括即墨區(qū)、膠州市、平度市、萊西市，總共4 055例。患者分類、年齡、地區(qū)對MTB菌株耐藥率的影響有顯著統(tǒng)計學意義(χ2=6.398～109.236，P<0.05)。見表1。

表1 青島市結核病患者2016—2021年MTB臨床分離株的一般資料分析Tab.1 General data of MTB clinical isolates from tuberculosis patients in Qingdao in 2016—2021

2.2 MTB基本耐藥情況

6 765株MTB菌株中，對常用的抗結核藥全部敏感的為6 024株(89.05%)，對于任一種或一種以上藥物耐藥的為741株(10.95%)。其中，單耐藥菌株共178株，單耐藥率為2.63%，其中一線抗結核藥物的耐藥順位為鏈霉素(Sm)>異煙肼(H)>利福平(R)>乙胺丁醇(E)，常用二線抗結核藥耐藥順位為丁胺卡那霉素(Am)>卷曲霉素(Cm)>左氧氟沙星(Lfx)>環(huán)絲氨酸(Cs)>丙硫異煙胺(Pto)=對氨基水楊酸(PAS)，多耐藥率為3.74%，耐多藥率為4.58%。初治患者的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率顯著低于復治患者，上述指標差異有顯著意義(χ2=31.062～109.236，P<0.05)。見表2。

2.3 2017—2020年不同年份MTB的耐多藥情況比較

2017—2020年不同年份MTB的耐多藥率分別為5.91%、5.46%、4.38%、3.03%，其中初治患者的耐多藥率分別為4.59%、4.28%、3.38%、2.55%，復治患者的耐多藥率分別為8.40%、7.76%、6.63%、4.12%，不同年份初治及復治患者MTB耐多藥率比較差異均有顯著性(χ2=8.058、9.014，P<0.05)。見表3。

3 討 論

TB作為一種傳染病，嚴重危害公眾的健康[10]。我國是全球第二大TB高負擔國家，TB報告發(fā)病人數(shù)始終位居法定報告乙類傳染病前列[11]。近年來，隨著現(xiàn)代TB控制策略的廣泛實施，我國的TB防治工作取得了長足的進展，為今后TB的防控奠定了堅實的基礎。

表2 青島市2016—2021年MTB臨床分離株的耐藥情況統(tǒng)計分析Tab.2 A statistical analysis of drug resistance of MTB clinical isolates in Qingdao in 2016—2021

表3 青島市2017—2020年MTB臨床分離株的耐多藥情況(例)Tab.3 Multidrug resistance of MTB clinical isolates in Qingdao in 2017—2020 (case)

本研究分析了來自于山東省青島市中心醫(yī)院北部院區(qū)MTB實驗室2016年9月—2021年3月全部TB患者的一般資料和耐藥情況，結果發(fā)現(xiàn)青島地區(qū)MTB的耐藥率與患者分類、年齡、地區(qū)有關，與性別無關。耐藥率分析發(fā)現(xiàn)，一線抗結核藥的耐藥順位依次為Sm>H>R>E，初治患者的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率均低于復治患者，與易俊莉等[12]報道的結果一致。另據(jù)我國2020年第五次TB流行病學抽樣調(diào)查結果顯示，我國TB患者的耐多藥率約為6.8%[13]，高于青島地區(qū)的耐多藥率(4.58%)。

山東省自1992年開始實施衛(wèi)生部加強與促進TB控制項目，在項目地區(qū)均實施了TB患者的短程化療(DOTS)，1995年山東省以縣為單位DOTS覆蓋率達到100%[14-15]。患者發(fā)現(xiàn)率和治愈率明顯提高，我省新發(fā)涂陽肺結核治愈率達到了90%以上，實現(xiàn)了高發(fā)現(xiàn)率，有效地控制了傳染源，減少了人群的感染[16]。調(diào)查還顯示山東省TB患者MTB的總耐藥率、獲得性耐藥率和耐多藥率均明顯下降[17-18]，與本研究中的青島市中心醫(yī)院北部院區(qū)MTB實驗室2017—2020年MTB的耐多藥率分析結果一致。這是因為山東省積極推行肺結核患者短程化療，嚴格實施全程督導管理，有效地提高了肺TB患者尤其是新發(fā)涂陽肺TB患者的治愈率，從而大大減少獲得性耐藥和MDR-TB人群的產(chǎn)生，說明山東省自實施DOTS策略以來，TB的控制是有效的[19-20]。

將統(tǒng)計的青島地區(qū)的耐藥情況與同等GDP水平的其他沿海城市大連和寧波進行比較，結果發(fā)現(xiàn)大連市TB患者MTB總耐藥率、總耐多藥率、初治耐藥率、初治耐多藥率、復治耐藥率、復治耐多藥率分別從2012年的64.5%、34.7%、46.6%、23.3%、69.2%、37.7%逐年下降至2018年的24.0%、6.7%、19.0%、4.8%、36.5%、11.4%，均呈現(xiàn)出明顯下降趨勢[21]；2017年寧波地區(qū)肺TB患者的總耐藥率為28.6%，高于青島地區(qū)(10.95%)，其中初始耐藥率為23.7%，獲得性耐藥率為58.2%，耐多藥率則為13.9%[22]。青島地區(qū)MTB臨床分離株的總耐藥率、總耐多藥率、初治耐藥率、初治耐多藥率、復治耐藥率、復治耐多藥率均低于大連和寧波地區(qū)。

青島市中心醫(yī)院北部院區(qū)作為青島地區(qū)的耐藥TB定點醫(yī)院，所有分枝桿菌培養(yǎng)菌株均在我院進行菌型鑒定，此結果反映了青島地區(qū)的結核菌耐藥情況，可為青島市TB防控提供參考[23]。從總體上看，青島市TB疫情呈下降趨勢。在地區(qū)分布方面，經(jīng)濟條件稍差的縣市TB患者MTB耐藥率明顯高于經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，流動人口和耐藥TB的流行也給我市TB控制帶來很大壓力。故要控制我市TB疫情流行，應該繼續(xù)加大政府投入，動員全社會參與，加強農(nóng)村TB防治力度，全面實施遏制TB策略。

綜上所述，本研究的結果提示青島地區(qū)TB患者MTB的耐多藥率逐年下降，而且耐藥情況好于同等GDP水平的沿海城市大連和寧波，分析原因可能為，青島市對于確診或者可疑肺結核患者均在治療前進行了分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(或耐藥基因檢測)，此項措施也是盡早發(fā)現(xiàn)耐藥結核患者的有效方法。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻：馬廣仁和李同霞參與了研究設計；馬廣仁、 曹佳偉、林梅和褚晏參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byMAGuangrenandLITongxia. The manuscript was drafted and revised byMAGuangren,CAOJiawei,LINMei, andCHUYan. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.