江昌仁

早發(fā)性卵巢功能不全（POI）是由卵巢功能衰退引起的一種生殖內(nèi)分泌紊亂疾病，多發(fā)于40 歲以下女性，患者多表現(xiàn)為閉經(jīng)、雌激素下降、促性腺激素上升，若未能及時(shí)采取有效的治療手段，容易引發(fā)骨質(zhì)疏松、血管舒縮綜合征，甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此盡早篩查出POI 患者并及時(shí)采取干預(yù)手段有重要意義。血清性激素對(duì)卵巢形態(tài)、卵巢血清血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響，其表達(dá)水平可反映卵巢功能[2]?？姑桌展芗に兀ˋMH）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 家族成員，是由小竇卵泡及竇前卵泡的顆粒細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種二聚體糖蛋白，臨床多用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能[3]。已有研究證實(shí)，AMH 與性激素水平可用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，但關(guān)于其對(duì)POI 篩查價(jià)值的研究還較少[4-5]。因此，為盡可能篩查出POI患者，本研究采用血清性激素聯(lián)合AMH 診斷POI，以為臨床POI 的診斷補(bǔ)充理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一 般資料 選取2019 年1 月-2021 年12 月南平市人民醫(yī)院收治的40 例POI 患者作為疾病組，另選取同期35 例健康體檢者作為健康組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為女性；（2）疾病組均符合文獻(xiàn)[6]《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中POI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）健康組均體檢健康，月經(jīng)無(wú)異常，且血清激素水平及AMH 水平正常；（4）年齡均低于40 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3 個(gè)月內(nèi)有激素、免疫抑制劑等藥物使用史；（2）有卵巢手術(shù)史；（3）合并惡性腫瘤、有放化療史；（4）合并盆腔炎癥或盆腔占位性病變；（5）已知染色體核型異?；蚱渌殉伯惓?；（6）合并嚴(yán)重高血壓、肥胖；（7）合并重要臟器功能衰退；（8）妊娠期、哺乳期；（9）合并精神疾??；（10）有溝通障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組人員均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 激素測(cè)定均于本院檢驗(yàn)科進(jìn)行。均于月經(jīng)第3 天采集外周血，取血液標(biāo)本5 mL，保持4 ℃溫度條件，以3 000 r/min 離心，10 min 取上清液保存待測(cè)（保存條件為-20 ℃）。采用化學(xué)發(fā)光法（儀器為邁瑞CL2000i 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，所用試劑盒為深圳邁瑞公司生產(chǎn)）檢測(cè)血清性激素水平[促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）]，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法（儀器為羅氏E411 電化學(xué)發(fā)光法免疫分析儀，試劑盒羅氏公司生產(chǎn)）檢測(cè)AMH 水平。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較兩組血清性激素與AMH水平。（2）采用Pearson 分析法分析疾病組血清性激素與AMH 水平的相關(guān)性。（3）分析血清性激素對(duì)POI 的診斷價(jià)值，最佳截?cái)帱c(diǎn)（cut-off 值）、敏感度、特異度、曲線(xiàn)下面積（AUC）、95%可信區(qū)間（95%CI）。（4）分析血清性激素聯(lián)合AMH 對(duì)POI 的診斷價(jià)值。其中任一項(xiàng)評(píng)估陽(yáng)性即為聯(lián)合評(píng)估陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 22.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；Pearson 分析法進(jìn)行相關(guān)性分析；受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）分析血清性激素、AMH 對(duì)POI 的早期診斷價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 疾病組年齡25～39 歲，平均（33.88±2.62）歲；體重指數(shù)（BMI）：17～25 kg/m2，平均（21.22±1.53）kg/m2；已婚33 例，未婚7 例；孕 次：0 次2 例，1 次25 例，2 次及以 上13 例；初潮年齡12～16 歲，平均（13.26±1.25）歲；月經(jīng)周期22～31 d，平 均（28.32±2.15）d，經(jīng) 期3～8 d，平均（4.02±0.21）d。健康組年齡28～38 歲，平 均（32.46±3.47）歲；BMI：17～25 kg/m2，平 均（21.43±1.48）kg/m2；已婚30 例，未婚5 例；孕次：0 次1 例，1 次20 例，2 次及以上14 例；初潮年齡12～16 歲，平均（13.42±1.18）歲；月經(jīng)周期22～31 d，平均（28.32±2.15）d，經(jīng)期2～8 d，平均（4.02±0.25）d。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組血清性激素及AMH 水平比較 疾病組FSH、LH 水平均高于健康組，E2、AMH 水平均低于健康組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組血清性激素及AMH水平比較（）

表1 兩組血清性激素及AMH水平比較（）

2.3 疾病組血清AMH 與性激素的相關(guān)性分析 AMH 與FSH、LH 呈負(fù)相關(guān)、與E2呈正相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 血清AMH與性激素的相關(guān)性

2.4 血清性激素聯(lián)合AMH 對(duì)POI 患者的診斷價(jià)值 各項(xiàng)血清性激素聯(lián)合診斷POI 患者的AUC 高于FSH、E2、LH 單項(xiàng)評(píng)估，血清性激素聯(lián)合AMH診斷POI 患者的AUC 高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，見(jiàn)表3 和圖1、2。

表3 血清性激素聯(lián)合AMH對(duì)POI患者的診斷價(jià)值分析

圖1 血清性激素診斷POI的ROC曲線(xiàn)

圖2 血清性激素聯(lián)合AMH診斷POI的ROC曲線(xiàn)

3 討論

1/2 的原發(fā)性POI 病因未明，但感染、免疫、遺傳、環(huán)境因素等均可增加POI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。臨床多通過(guò)測(cè)定性激素水平評(píng)估患者卵巢功能，對(duì)于篩查POI 有一定價(jià)值，但其診斷效能尚未達(dá)到臨床預(yù)期。張琦等[8]報(bào)道顯示，性激素水平診斷多囊卵巢綜合征的漏診率可達(dá)27.94%，因此為提高診斷效能，需尋求更有效的篩查指標(biāo)。AMH 在卵子生長(zhǎng)發(fā)育的過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能，是反映卵巢儲(chǔ)備功能的重要標(biāo)志物，可作為POI 篩查的參考指標(biāo)[9]。本研究將血清性激素與AMH 聯(lián)合應(yīng)用于POI 的早期篩查中。

在本研究中，疾病組FSH、LH 水平均高于健康組，E2、AMH 水平均低于健康組（P＜0.05），且AMH 與FSH、LH 均呈負(fù)相關(guān)、與E2呈正相 關(guān)（P＜0.05）。提示性激素和AMH 參與POI 的發(fā)生與發(fā)展，且性激素的變化與AMH 密切相關(guān)。FSH 是一種由腦垂體分泌的糖蛋白，主要在促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可誘導(dǎo)芳香化酶在顆粒細(xì)胞中的表達(dá)，同時(shí)能誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活化；LH 主要在垂體中分泌產(chǎn)生，在膽固醇轉(zhuǎn)化為性激素的過(guò)程中發(fā)揮重要作用；E2主要由黃體、卵巢濾泡分泌產(chǎn)生，可用于反映卵巢發(fā)育不全；FSH 與LH協(xié)同作用可促使卵泡發(fā)育成熟并分泌雌激素，E2對(duì)FSH 有負(fù)反饋?zhàn)饔肹10-12]。POI 發(fā)生時(shí)，患者卵泡數(shù)量減少，刺激下丘腦-垂體-性腺（HPA）軸反饋，促進(jìn)垂體分泌FSH、LH，同時(shí)抑制E2分泌，加速卵巢內(nèi)卵泡快速成熟，從而導(dǎo)致卵巢功能衰退[13]。因此，與健康者比較，POI 患者FSH、LH 升高，E2降低。AMH 在竇前卵泡及小竇狀卵泡中分泌，在卵泡直徑生長(zhǎng)至6～8 mm 時(shí)AMH 停止分泌，此時(shí)FSH閾值低的卵泡為優(yōu)勢(shì)卵泡，AMH 可通過(guò)抑制原始卵泡募集降低生長(zhǎng)卵泡對(duì)FSH 刺激反應(yīng)的敏感度，影響卵泡發(fā)育，減少了優(yōu)勢(shì)卵泡的形成[14]。因此POI患者AMH 水平呈低表達(dá)。宗國(guó)霞等[15]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，POI 患者較健康群體FSH、LH 表達(dá)水平更高，而E2、AMH 表達(dá)水平更低，本研究結(jié)果與之一致。韓曉潔等[16]研究證實(shí)，AMH 與FSH、LH 呈負(fù)相關(guān)，與E2呈正相關(guān)，r 值分別為-0.711、-0.495、0.747，本研究結(jié)果與之接近，r 值分別為-0.724、-0.501、0.751。

本研究經(jīng)進(jìn)一步的ROC 分析發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)血清性激素聯(lián)合診斷POI 的敏感度、特異度、AUC 分別為82.50%（33/40）、85.71%（30/35）、0.896，各項(xiàng)血清性激素聯(lián)合診斷POI 的敏感度、AUC 高于均單項(xiàng)評(píng)估，提示性激素聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能高于單項(xiàng)激素診斷，其原因可能為FSH、LH、E2對(duì)卵巢功能的作用機(jī)制不同，可從不同角度反映卵巢功能降低，聯(lián)合檢測(cè)可降低漏診率。血清性激素聯(lián)合AMH診斷POI 的敏感度、特異度、AUC 分別為97.50%（39/40）、85.71%（30/35）、0.964，血清性激素聯(lián)合AMH 診斷POI 的敏感度、AUC 均高于單項(xiàng)評(píng)估。提示聯(lián)合檢測(cè)可提高敏感度，減少漏診，提高POI 早期篩查的檢出率，且其聯(lián)合診斷效能較單項(xiàng)診斷的效能更高。分析其原因?yàn)椋盒约に厮饺菀资艿交颊咔榫w波動(dòng)及月經(jīng)周期的影響，導(dǎo)致POI 患者部分激素水平與健康者相比差異較小，造成漏診[17-19]。而AMH 在女性月經(jīng)期間有一定波動(dòng)，但其波動(dòng)程度遠(yuǎn)小于性激素，因此AMH 有較高的可靠性和穩(wěn)定，聯(lián)合性激素檢測(cè)可提高POI 的檢出率。Anderson 等[20]在研究中指出，AMH 對(duì)POI 病變較為敏感，能更及時(shí)地診斷出POI。另有研究證實(shí)，AMH 對(duì)POI 診斷的AUC 為0.784，較其他性激素更高[21]。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)相符，均證實(shí)AMH對(duì)POI 的診斷價(jià)值更高，聯(lián)合性激素能提高診斷敏感度。

綜上所述，性激素及AMH 在POI 中呈異常表達(dá)，且AMH 與性激素具有一定的相關(guān)性，性激素、AMH 均可作為篩查POI 的血清標(biāo)志物，且二者聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能更高，建議臨床聯(lián)合應(yīng)用。