●金劍

2020年6月，地舒單抗在我國獲批上市。這是一種具有較廣抗骨折譜的抗骨質疏松藥物，為骨質疏松癥治療提供了一種新“武器”。本文根據《地舒單抗在骨質疏松癥臨床合理用藥的中國專家建議》等文獻，對患者比較關心的一些用藥問題做個歸納整理，以供參考。

1.地舒單抗能抗骨質疏松有哪些證據

人體骨頭總是處于一個不斷重塑的過程中，破骨細胞吸收分解舊的骨頭，成骨細胞修復生成新的骨頭。正常生理情況下，骨吸收與骨形成在一個動態(tài)平衡中。然而，由于機體衰老或病理因素等原因，成骨與破骨的動態(tài)平衡常常被打破，導致過度的骨吸收，從而導致骨質疏松。

通常情況下，破骨細胞介導的骨吸收耗時遠低于成骨細胞介導的骨形成，前者只需要幾周時間，而后者則需要幾個月，抑制破骨細胞的功能是預防骨丟失的關鍵。破骨細胞分化因子（RANKL）是破骨細胞分化及成熟的重要激活因子，通過結合RANK 受體，激活破骨細胞分化，促進骨吸收，如果RANKL過度表達，就會導致破骨細胞過度被激活而出現骨質疏松癥。

地舒單抗是一種活性很強的RANKL 抑制劑，以高特異性和高親和力與RANKL結合，阻止RANKL與其受體RANK 結合，從而抑制破骨細胞形成和活化，以此達到減少骨吸收的作用。

地舒單抗在國外應用已超過10年，積累了較豐富的臨床證據。目前全世界已完成10 余項大型臨床研究，其中規(guī)模最大的是FREEDOM 3年研究及其10年延長研究。FREEDOM 研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，用于評價地舒單抗在絕經后骨質疏松癥婦女中的療效和安全性，該研究為地舒單抗的臨床療效和安全性提供了重要證據。

對納入FREEDOM 3年研究的骨折高風險絕經后骨質疏松癥女性（已存在多發(fā)或中重度椎體骨折，或年齡≥75 歲，或股骨頸骨密度T值≤-2.5）的分析顯示: 與安慰劑組相比，地舒單抗治療可顯著降低既往椎體骨折的骨質疏松癥女性的新發(fā)椎體骨折風險55%；顯著降低年齡≥75 歲的骨質疏松癥女性的髖部骨折風險62%；也可以顯著降低基線股骨頸骨密度T 值≤-2.5 的女性髖部骨折風險47%。

FREEDOM 延長研究進一步評估了地舒單抗治療骨質疏松患者10年的安全性和療效：所有患者在整個研究過程中均未產生地舒單抗中和抗體；骨密度在地舒單抗持續(xù)治療的10年內持續(xù)提升，研究中的安慰劑組在延長研究中切換到地舒單抗治療后也得到了持續(xù)的骨密度提升。地舒單抗治療10年將各類新發(fā)骨折風險維持在低水平。

2010年地舒單抗首次在歐盟上市。目前地舒單抗在歐盟和美國獲批5 個方面適應證:治療高骨折風險絕經后婦女骨質疏松癥；治療高骨折風險男性骨質疏松癥，以增加骨量；治療高骨折風險男性和女性糖皮質激素誘導的骨質疏松癥；接受雄激素剝奪療法的高骨折風險非轉移性前列腺癌男性，以增加骨量；接受芳香化酶抑制劑療法的高骨折風險乳腺癌女性，以增加骨量。

我國于2020年6月獲批上市，主要適應證是骨折高風險的絕經后婦女，可顯著降低她們椎體、非椎體和髖部骨折風險。

2．“骨折高風險的絕經后婦女”如何理解

“骨折高風險的絕經后婦女”，通常是指確診骨質疏松，但不存在的“極高骨折風險”絕經后婦女。對于“極高骨折風險”的患者應采取更積極的治療，而不僅僅是使用地舒單抗。

目前“極高骨折風險”定義為：確診骨質疏松癥且滿足以下任何一項者：過去2年內發(fā)生過脆性骨折；接受抗骨質疏松藥物治療時發(fā)生脆性骨折；多發(fā)性脆性骨折；正在使用可導致骨骼損傷的藥物（如長期接受糖皮質激素治療）；高密度T 值極低的患者（如T 值＜－3.0）；高跌倒風險或有跌傷史；骨折風險評估或其他確認的算法估算為極高骨折風險（如骨折風險評估預測未來10年主要骨質疏松性骨折風險＞30%或髖部骨折風險＞4.5%）。

3.地舒單抗的使用方法、禁忌證、注意事項

地舒單抗通常不會在骨基質當中沉積，抑制骨轉換的作用具有可逆性，一旦停藥容易回到治療前的水平，骨折的風險會繼續(xù)回升。

使用方法：建議劑量60mg，每6個月在大腿、腹部或上臂經皮下注射1 次。如果遺漏一劑，應盡快補充注射。此后，應從末次注射之日起每6個月注射一次。

禁忌證：對活性成分或任何輔料成分過敏者禁用；低鈣血癥。

不良反應：最常見的不良反應包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛；偶見蜂窩織炎病例；罕見低鈣血癥、超敏反應、頜骨壞死和非典型股骨骨折病例。

注意事項：保存于2℃～8℃冰箱內。一旦從冰箱取出，不能放置于25℃以上溫度，且必須在30 天內使用。在開始治療前，必須攝入足夠的鈣和維生素D，以防止發(fā)生低鈣血癥。推薦在每次給藥前以及易于出現低鈣血癥的患者，于首次給藥后2周內對其血鈣水平進行臨床監(jiān)測。若患者在治療期間出現低鈣血癥疑似癥狀，應測定血鈣水平。

需要提醒的是：雙膦酸鹽與地舒單抗同為骨吸收抑制劑，不建議聯合使用。

4.正在使用雙膦酸鹽可以轉換成地舒單抗治療嗎？

目前，主流的骨改良藥物——雙膦酸鹽是與骨鹽緊密結合后，通過抑制甲羥戊酸途徑引起破骨細胞的凋亡來減少骨吸收作用。雖然這兩類藥物都僅對骨有親和性，但是嚴格來說，根據精準治療的定義，地舒單抗有真正、明確的靶點，更符合骨靶向藥物的定義。

正在使用雙膦酸鹽可以轉換成地舒單抗治療，特別是如下情況可考慮轉換：腎功能不全；不能耐受雙膦酸鹽類的不良反應；對口服雙膦酸鹽依從性不佳；雙膦酸鹽治療過程中發(fā)生新的脆性骨折。臨床研究證據顯示，既往使用過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸的患者轉換成地舒單抗治療后，各部位骨密度可進一步升高。

5.地舒單抗可以持續(xù)用多久？是否有藥物假期？

地舒單抗不會在骨基質中沉積，其抑制骨轉換的作用具有可逆性，停藥后骨密度在1～2年內回落至治療前水平，骨折風險升高，因此，地舒單抗的使用沒有“藥物假期”的概念。對于正在接受地舒單抗治療的患者，不應隨意停藥。若因各種原因需要停用地舒單抗，建議轉換至其他抗骨吸收藥物治療（如雙膦酸鹽）以減緩骨密度下降及骨折風險增加，并需密切監(jiān)測BTM（骨轉化生化標志物）及骨密度的變化。

通常建議使用地舒單抗治療5～10年后應重新評估骨折風險，對于仍處于骨折高風險的患者，可繼續(xù)地舒單抗治療或換用其他抗骨質疏松藥物。骨折低風險的患者可考慮轉換成雙膦酸鹽繼續(xù)治療。