王蘇醒 張恩銘 倪 穎 崔佳嵩 戴正悅 方 瓊

上海交通大學護理學院(200025)

隨著腫瘤發(fā)病率日趨增高，年輕腫瘤患者的數(shù)量也在顯著上升，早期檢測和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，癌癥患者的存活率大大提高[1]。然而手術(shù)、化療和放療等主要的癌癥治療措施可能會損害癌癥幸存者的生育能力。研究顯示，60%～92%的癌癥幸存者有生育需求[2]。如何有效保護和保存腫瘤患者的生育已成為腫瘤醫(yī)療中亟待解決的問題。生育力保存是一個新興領(lǐng)域，指通過手術(shù)、藥物或輔助生殖技術(shù)保護存不孕風險人群生育能力的方法，由此也催生了腫瘤生殖學這一學科的產(chǎn)生與發(fā)展[3]。而我國腫瘤患者的生育力保存研究起步較晚且未得到廣泛的重視。通過對國內(nèi)外有關(guān)生育力保存的文獻進行文獻計量學分析，可以進一步了解國內(nèi)外研究熱點與差異。本研究通過對近10年癌癥患者的生育力保存研究進行分析，為我國腫瘤患者生育力保存的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

中文文獻和英文文獻分別選取中國知網(wǎng)、萬方、維普、sinomed、pubmed和和Web of science核心合集數(shù)據(jù)庫，剔除會議、報紙等文獻類型，排除不相關(guān)文獻，檢索時間限定為2012年1月1日—2022年1月1日。中文文獻以“生育力保存”“保留生育能力”“生育力保護”“生育能力保存”“生育能力保護”“生殖力保存”“輔助生殖技術(shù)”“生殖保護” +“癌”“癌癥”“腫瘤”“淋巴瘤”“白血病”“瘤”為檢索字段，最終得到485篇中文文獻；英文文獻限定主題字段為“Fertility preservation or fertility protection or assisted reproductive or reproductive protection”“Neoplasm* or tumor* or carcinoma* or cancer* or oncolog* or leukemia* or hodgkin* or lymphoma*”，得到4574篇英文文獻。

1.2 分析方法

運用 CiteSpace 5.8.R10對所得文獻的作者、國家(地區(qū))和機構(gòu)、關(guān)鍵詞進行分析。時區(qū)跨度設(shè)2012—2022年，時間切片1年，閾值設(shè)置TOP=50，網(wǎng)絡裁剪選擇尋徑法，分析結(jié)果生成科學知識圖譜進行可視化呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 近10年國內(nèi)外癌癥患者生育力保存相關(guān)文獻分布

2.1.1時間分布情況我國近10年有關(guān)癌癥患者生育力保存的中英文的發(fā)文量較少，且發(fā)展趨勢平緩，至2019年起才呈緩慢上升趨勢。而國外有關(guān)癌癥患者生育力保存的發(fā)文量增長迅速，至2021年達到發(fā)文量頂峰(596篇)。國內(nèi)有關(guān)癌癥患者生育力保存的研究發(fā)文量顯著低于國外，見圖1(1457頁)。

2.1.2發(fā)文國家、地區(qū)及機構(gòu)分布對2012—2022年有關(guān)癌癥患者生育力保存的研究英文文獻的發(fā)文國家進行共現(xiàn)圖譜分析，共出現(xiàn)652個節(jié)點，連線1228條，發(fā)文量排名前10位的分別是美國(1355篇)、意大利(468篇)、中國(294篇)、法國(286篇)、比利時(278篇)、德國(245篇)、日本(233篇)、加拿大(193篇)、英國(187篇)、荷蘭(113篇)，見圖2(1457頁)。由此可見，對癌癥患者生育力保存的研究文獻多集中于美國，其發(fā)文數(shù)量遠超其他國家。同時對中文文獻的發(fā)文機構(gòu)或醫(yī)院進行圖譜分析，共出現(xiàn)233個節(jié)點，0條連線，說明在研究癌癥患者生育力保存方面各機構(gòu)缺乏合作，見圖3(1457頁)。發(fā)文量排名前3位的分別是北京第三醫(yī)院(11篇)、復旦大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(10篇)、北京大學人民醫(yī)院(8篇)，文章發(fā)表地域主要為北京、上海等地，地域之間較為分散且缺乏合作。

2.2 研究熱點與研究前沿

2.2.1關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析高頻關(guān)鍵詞反映出某學科領(lǐng)域集中研究的主題，通過詞頻分析得出的相關(guān)研究領(lǐng)域的研究熱點。本研究利用CiteSpace軟件繪制出近10年中英文有關(guān)癌癥患者生育力保存研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜。以關(guān)鍵詞為網(wǎng)絡節(jié)點，為使圖譜更加清晰英文去除fertility preservation、fertility、preservation、cancer等常見關(guān)鍵詞，中文去除腫瘤患者、腫瘤、惡性腫瘤、生育力、生殖技術(shù)、輔助等常見關(guān)鍵詞。英文結(jié)果得到節(jié)點為543個，連線2147條，中心度為0.0146。中文文獻結(jié)果得到節(jié)點212個，連線318條，中心度為0.142。前10位高頻關(guān)鍵詞對比，見表1。

表1 生育力保存文獻前10位中英文高頻關(guān)鍵詞頻次分析

將全部關(guān)鍵詞用CiteSpace做聚類分析，以進一步分析生育力保存研究領(lǐng)域的主題和范圍，對中文文獻進行聚類，保留6個聚類，可得到模塊值Q=0.7813>0.3，平均輪廓值S=0.9232>0.7，說明聚類效果較好。英文文獻共生成8個聚類，模塊值Q=0.5159>0.3，平均輪廓值S=0.7881>0.7，說明聚類效果較好，中英文關(guān)鍵詞聚類對比見圖4(1457頁)。結(jié)合高頻關(guān)鍵詞及聚類結(jié)果，可得出國內(nèi)外研究的重點主要可分為以下方面：①研究人群，目前癌癥患者生育保存的對象主要是有生育需求的年輕女性，癌癥類型為乳腺癌、宮頸癌、淋巴瘤等，目前青少年癌癥患者生育保存也是研究的熱點內(nèi)容。②輔助生殖技術(shù)，通過頻次分析及聚類分析發(fā)現(xiàn)，體外受精、精子庫的建立、胚胎冷凍、卵母細胞冷凍、精原干細胞冷凍、卵巢組織冷凍等技術(shù)是目前常用的輔助生殖技術(shù)，上述多種技術(shù)的聯(lián)合使用，為生育力保存的實施提供了更加豐富的選擇。

2.2.2關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析在CiteSpace中, 研究前沿是由形成文獻使用的突現(xiàn)詞(burst term)體現(xiàn)的，它可以看作是某一研究領(lǐng)域在一段時間內(nèi)突然涌現(xiàn)，但并不穩(wěn)定的潛在研究趨勢。本文通過CiteSpace繪制出英文文獻2012—2022年癌癥患者生育力保存領(lǐng)域的突現(xiàn)詞知識圖譜，見圖5(1457頁)，而中文文獻近10年并無突現(xiàn)詞產(chǎn)生。

3 討論

3.1 國內(nèi)外發(fā)文量、研究地區(qū)或機構(gòu)分析

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外對癌癥患者生育力保存的關(guān)注度均不斷提高，但國外增長的趨勢顯著高于國內(nèi)研究。分析地區(qū)共現(xiàn)圖譜可知，美國在癌癥患者生育力保存領(lǐng)域?qū)W術(shù)影響力最大。我國在英文文獻中發(fā)文量排在第3位，說明我國在癌癥患者生育保存領(lǐng)域已經(jīng)具備了較強的科研實力和較豐富的科研產(chǎn)出，機構(gòu)間的緊密合作可促進了高質(zhì)量的科研產(chǎn)出，但國內(nèi)各機構(gòu)間合作較欠缺，并且多是封閉式合作，缺少大型專業(yè)的研究團隊，在一定程度限制了國內(nèi)大規(guī)模、高質(zhì)量研究的進行。提示應進一步加強國內(nèi)各機構(gòu)之間以及與其他國家機構(gòu)的交流合作，更好地促進我國癌癥生育力力保存的研究發(fā)展，推動學科進步。

3.2 癌癥患者生育力保存研究熱點

3.2.1研究人群通過關(guān)鍵詞聚類與關(guān)鍵詞頻次可以看出國內(nèi)外關(guān)于癌癥患者生育力保存的研究主要為有生育需求的年輕癌癥患者，癌癥類型主要集中于乳腺癌、婦科癌癥等的研究。據(jù)國際癌癥研究所(IARC)最新數(shù)據(jù)顯示，在45歲以癌癥人群中乳腺癌穩(wěn)居首位，其次為子宮頸癌[4]?？梢娙橄侔┖妥訉m頸癌是年輕癌癥患者中最為常見的類型。隨著早期檢測和治療的進步，癌癥患者的存活率大大提高，對生育需求也日益增高[5]，該人群也是生育力保存的重點人群。從英文研究的關(guān)鍵詞聚類及突現(xiàn)分析可發(fā)現(xiàn)兒童及青少年癌癥患者的生育力保存是研究的熱點。卵巢及睪丸組織冷凍保存是青春期前兒童和不能推遲化療開始時間的女性唯一生育能力保存選擇，卵巢組織冷凍技術(shù)、睪丸組織冷凍技術(shù)及精原干細胞冷凍技術(shù)的快速發(fā)展，也使得兒童與青少年癌癥人群的生育力保存成為可能[6]。而國內(nèi)對兒童及青少年腫瘤患者的生育力保存的相關(guān)研究較少，隨著青少年腫瘤患病率的逐年提升，未來的研究可增加對該群體的關(guān)注程度[7-8]。

3.2.2輔助生殖技術(shù)通過對關(guān)鍵詞聚類和高頻關(guān)鍵詞分析可發(fā)現(xiàn)，體外受精、精子凍存、胚胎冷凍、卵母細胞冷凍、精原干細胞冷凍、卵巢/睪丸組織冷凍等是目前常用的輔助生殖技術(shù)。其中體外受精、精子凍存、胚胎冷凍、卵母細胞冷凍目前已發(fā)展較為成熟，對于不能通過胚胎冷凍和卵母細胞冷凍或精子凍存的患者，手術(shù)切除整個或部分卵巢或睪丸進行冷凍保存可能是另一種保留未來生育潛力的方法。1997 年，Donnez等[9]首次采集了一名霍奇金淋巴瘤患者的卵巢皮質(zhì)活檢樣本，并在化療開始前進行了冷凍保存，之后通過自體移植在2004年成功產(chǎn)下一名健康的嬰兒。之后卵巢組織凍存也一直是國外研究的熱點內(nèi)容，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)超過95%的卵巢冷凍后移植患者成功恢復了卵巢功能[10]。移植后卵巢功能的平均持續(xù)時間為 2～5 年，但最長可持續(xù) 7 年，具體取決于卵巢組織冷凍保存時的卵泡密度[11]。我國有關(guān)卵巢組織凍存移植的研究相對較少且起步較晚，2015年在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)科醫(yī)院建立國內(nèi)首個卵巢組織冷凍保存與國際生育力保護中心，并在次年成功進行了首例冷凍保存的卵巢組織再移植[12]。但活產(chǎn)病例卻未見報道，直至2017年我國海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院通過卵巢凍存技術(shù)成功助孕一名早發(fā)性卵巢功能不全患者，該患者通過冷凍卵巢組織移植術(shù)后自然妊娠，產(chǎn)下健康嬰兒，成為中國首例卵巢組織冷凍后移植活產(chǎn)[13]。而關(guān)于再植入卵巢組織是否會重新引入惡性或癌前病變細胞，卵巢冷凍適應證、篩選標準、冷凍時機尚無統(tǒng)一的指南標準，仍需要進一步研究。

3.3 癌癥患者生育力保存研究前沿

分析突現(xiàn)詞發(fā)現(xiàn)近10年國外有關(guān)生育力保存的研究分為三個階段，第一階段為2012—2015年，此階段研究人群主要集中在成年癌癥患者，玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展也使得胚胎冷凍、卵母細胞冷凍、精子凍存、體外受精等輔助生殖技術(shù)相對成熟。同時此階段也對卵巢組織冷凍、睪丸組織冷凍進行了探索，但多集中于動物試驗階段。第二階段為2016—2019年，此階段兒童及青少年癌癥患者的生育力保存逐漸得到重視，此階段卵巢組織凍存技術(shù)逐漸成熟并開始應用于臨床試驗，各國相繼開展了卵巢組織凍存并自體移植的相關(guān)研究，截至 2017 年國際通過卵巢冷凍技術(shù)獲得的活產(chǎn)嬰兒數(shù)量已超過 130例[14-15]。第三階段為2019—2022年，此階段睪丸組織凍存及卵巢組織凍存仍然是研究的熱點內(nèi)容，另外應用新型手術(shù)方式保留癌癥患者生育能力也成為研究的前沿，如子宮內(nèi)膜癌可采用宮腔鏡下腫瘤切除聯(lián)合孕激素治療，但這種方法的成功目前僅限于病例報告和病例系列，缺乏長時間的隊列研究。因此，宮腔鏡下腫瘤切除術(shù)是否會改善生殖結(jié)果尚不清楚[16]。除此之外，完善關(guān)于癌癥患者生育力保存的指南也是目前研究的前沿內(nèi)容。通過指南規(guī)范癌癥患者生育力保存的細則流程，合適的時機和方式也值得進一步細化，可以保證患者的長期安全，降低腫瘤復發(fā)的可能性。本研究發(fā)現(xiàn)近10年來中文文獻未有突現(xiàn)詞產(chǎn)生，這可能因為我國有關(guān)癌癥患者生育力保存的研究起步較晚，相關(guān)研究較少有關(guān)。

本文通過CiteSpace軟件對中國知網(wǎng)和Web of science等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于近10年來癌癥患者生育力保存的相關(guān)文獻進行可視化分析，對比了國內(nèi)外癌癥患者生育力保存的發(fā)文量、主要研究地區(qū)、機構(gòu)、研究熱點和前沿，為我國癌癥患者生育力保存的相關(guān)研究提供了新的方向。首先雖然目前國內(nèi)在癌癥患者生育力保存方面已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗，取得了一定的成績，但多為單中心研究，臨床案例均有限，研究機構(gòu)尚未形成緊密的合作關(guān)系，今后的研究可進一步加強機構(gòu)間和專業(yè)間合作。其次我國有關(guān)生育力保存的研究也尚處于起步階段，有關(guān)兒童及青少年癌癥患者生育力保存的研究不足，因此需進一步完善卵巢組織冷凍及睪丸組織冷凍等輔助生殖技術(shù)，加速推進卵巢組織冷凍及睪丸組織冷凍的臨床試驗研究，除技術(shù)層面的完善外，考慮到我國特殊的文化背景，生育力保護的倫理標準也應盡快完善，如醫(yī)生應盡早與患者、兒童患者的父母或監(jiān)護人就治療造成不育的可能性、潛在的生育威脅、生育力保護方法的選擇等進行溝通，尤其是充分告知組織冷凍(包括卵巢、睪丸及精原干細胞)移植后存在潛在惡性腫瘤再植的風險等。其三與國外相比，我國雖陸續(xù)發(fā)布了多部生育力保存專家共識，但仍缺乏正式的指南指導[17-19]，今后的研究需盡快推進指南的制定，以保證生育力保存的規(guī)范性及患者的長期安全。