王蘇醒 張恩銘 倪 穎 崔佳嵩 戴正悅 方 瓊

上海交通大學(xué)護(hù)理學(xué)院(200025)

隨著腫瘤發(fā)病率日趨增高，年輕腫瘤患者的數(shù)量也在顯著上升，早期檢測(cè)和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，癌癥患者的存活率大大提高[1]。然而手術(shù)、化療和放療等主要的癌癥治療措施可能會(huì)損害癌癥幸存者的生育能力。研究顯示，60%～92%的癌癥幸存者有生育需求[2]。如何有效保護(hù)和保存腫瘤患者的生育已成為腫瘤醫(yī)療中亟待解決的問(wèn)題。生育力保存是一個(gè)新興領(lǐng)域，指通過(guò)手術(shù)、藥物或輔助生殖技術(shù)保護(hù)存不孕風(fēng)險(xiǎn)人群生育能力的方法，由此也催生了腫瘤生殖學(xué)這一學(xué)科的產(chǎn)生與發(fā)展[3]。而我國(guó)腫瘤患者的生育力保存研究起步較晚且未得到廣泛的重視。通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)生育力保存的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，可以進(jìn)一步了解國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)與差異。本研究通過(guò)對(duì)近10年癌癥患者的生育力保存研究進(jìn)行分析，為我國(guó)腫瘤患者生育力保存的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

中文文獻(xiàn)和英文文獻(xiàn)分別選取中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、sinomed、pubmed和和Web of science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)，剔除會(huì)議、報(bào)紙等文獻(xiàn)類型，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間限定為2012年1月1日—2022年1月1日。中文文獻(xiàn)以“生育力保存”“保留生育能力”“生育力保護(hù)”“生育能力保存”“生育能力保護(hù)”“生殖力保存”“輔助生殖技術(shù)”“生殖保護(hù)” +“癌”“癌癥”“腫瘤”“淋巴瘤”“白血病”“瘤”為檢索字段，最終得到485篇中文文獻(xiàn)；英文文獻(xiàn)限定主題字段為“Fertility preservation or fertility protection or assisted reproductive or reproductive protection”“Neoplasm* or tumor* or carcinoma* or cancer* or oncolog* or leukemia* or hodgkin* or lymphoma*”，得到4574篇英文文獻(xiàn)。

1.2 分析方法

運(yùn)用 CiteSpace 5.8.R10對(duì)所得文獻(xiàn)的作者、國(guó)家(地區(qū))和機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞進(jìn)行分析。時(shí)區(qū)跨度設(shè)2012—2022年，時(shí)間切片1年，閾值設(shè)置TOP=50，網(wǎng)絡(luò)裁剪選擇尋徑法，分析結(jié)果生成科學(xué)知識(shí)圖譜進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 近10年國(guó)內(nèi)外癌癥患者生育力保存相關(guān)文獻(xiàn)分布

2.1.1時(shí)間分布情況我國(guó)近10年有關(guān)癌癥患者生育力保存的中英文的發(fā)文量較少，且發(fā)展趨勢(shì)平緩，至2019年起才呈緩慢上升趨勢(shì)。而國(guó)外有關(guān)癌癥患者生育力保存的發(fā)文量增長(zhǎng)迅速，至2021年達(dá)到發(fā)文量頂峰(596篇)。國(guó)內(nèi)有關(guān)癌癥患者生育力保存的研究發(fā)文量顯著低于國(guó)外，見(jiàn)圖1(1457頁(yè))。

2.1.2發(fā)文國(guó)家、地區(qū)及機(jī)構(gòu)分布對(duì)2012—2022年有關(guān)癌癥患者生育力保存的研究英文文獻(xiàn)的發(fā)文國(guó)家進(jìn)行共現(xiàn)圖譜分析，共出現(xiàn)652個(gè)節(jié)點(diǎn)，連線1228條，發(fā)文量排名前10位的分別是美國(guó)(1355篇)、意大利(468篇)、中國(guó)(294篇)、法國(guó)(286篇)、比利時(shí)(278篇)、德國(guó)(245篇)、日本(233篇)、加拿大(193篇)、英國(guó)(187篇)、荷蘭(113篇)，見(jiàn)圖2(1457頁(yè))。由此可見(jiàn)，對(duì)癌癥患者生育力保存的研究文獻(xiàn)多集中于美國(guó)，其發(fā)文數(shù)量遠(yuǎn)超其他國(guó)家。同時(shí)對(duì)中文文獻(xiàn)的發(fā)文機(jī)構(gòu)或醫(yī)院進(jìn)行圖譜分析，共出現(xiàn)233個(gè)節(jié)點(diǎn)，0條連線，說(shuō)明在研究癌癥患者生育力保存方面各機(jī)構(gòu)缺乏合作，見(jiàn)圖3(1457頁(yè))。發(fā)文量排名前3位的分別是北京第三醫(yī)院(11篇)、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(10篇)、北京大學(xué)人民醫(yī)院(8篇)，文章發(fā)表地域主要為北京、上海等地，地域之間較為分散且缺乏合作。

2.2 研究熱點(diǎn)與研究前沿

2.2.1關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析高頻關(guān)鍵詞反映出某學(xué)科領(lǐng)域集中研究的主題，通過(guò)詞頻分析得出的相關(guān)研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究利用CiteSpace軟件繪制出近10年中英文有關(guān)癌癥患者生育力保存研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜。以關(guān)鍵詞為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，為使圖譜更加清晰英文去除fertility preservation、fertility、preservation、cancer等常見(jiàn)關(guān)鍵詞，中文去除腫瘤患者、腫瘤、惡性腫瘤、生育力、生殖技術(shù)、輔助等常見(jiàn)關(guān)鍵詞。英文結(jié)果得到節(jié)點(diǎn)為543個(gè)，連線2147條，中心度為0.0146。中文文獻(xiàn)結(jié)果得到節(jié)點(diǎn)212個(gè)，連線318條，中心度為0.142。前10位高頻關(guān)鍵詞對(duì)比，見(jiàn)表1。

表1 生育力保存文獻(xiàn)前10位中英文高頻關(guān)鍵詞頻次分析

將全部關(guān)鍵詞用CiteSpace做聚類分析，以進(jìn)一步分析生育力保存研究領(lǐng)域的主題和范圍，對(duì)中文文獻(xiàn)進(jìn)行聚類，保留6個(gè)聚類，可得到模塊值Q=0.7813>0.3，平均輪廓值S=0.9232>0.7，說(shuō)明聚類效果較好。英文文獻(xiàn)共生成8個(gè)聚類，模塊值Q=0.5159>0.3，平均輪廓值S=0.7881>0.7，說(shuō)明聚類效果較好，中英文關(guān)鍵詞聚類對(duì)比見(jiàn)圖4(1457頁(yè))。結(jié)合高頻關(guān)鍵詞及聚類結(jié)果，可得出國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)主要可分為以下方面：①研究人群，目前癌癥患者生育保存的對(duì)象主要是有生育需求的年輕女性，癌癥類型為乳腺癌、宮頸癌、淋巴瘤等，目前青少年癌癥患者生育保存也是研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。②輔助生殖技術(shù)，通過(guò)頻次分析及聚類分析發(fā)現(xiàn)，體外受精、精子庫(kù)的建立、胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍、精原干細(xì)胞冷凍、卵巢組織冷凍等技術(shù)是目前常用的輔助生殖技術(shù)，上述多種技術(shù)的聯(lián)合使用，為生育力保存的實(shí)施提供了更加豐富的選擇。

2.2.2關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析在CiteSpace中, 研究前沿是由形成文獻(xiàn)使用的突現(xiàn)詞(burst term)體現(xiàn)的，它可以看作是某一研究領(lǐng)域在一段時(shí)間內(nèi)突然涌現(xiàn)，但并不穩(wěn)定的潛在研究趨勢(shì)。本文通過(guò)CiteSpace繪制出英文文獻(xiàn)2012—2022年癌癥患者生育力保存領(lǐng)域的突現(xiàn)詞知識(shí)圖譜，見(jiàn)圖5(1457頁(yè))，而中文文獻(xiàn)近10年并無(wú)突現(xiàn)詞產(chǎn)生。

3 討論

3.1 國(guó)內(nèi)外發(fā)文量、研究地區(qū)或機(jī)構(gòu)分析

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外對(duì)癌癥患者生育力保存的關(guān)注度均不斷提高，但國(guó)外增長(zhǎng)的趨勢(shì)顯著高于國(guó)內(nèi)研究。分析地區(qū)共現(xiàn)圖譜可知，美國(guó)在癌癥患者生育力保存領(lǐng)域?qū)W術(shù)影響力最大。我國(guó)在英文文獻(xiàn)中發(fā)文量排在第3位，說(shuō)明我國(guó)在癌癥患者生育保存領(lǐng)域已經(jīng)具備了較強(qiáng)的科研實(shí)力和較豐富的科研產(chǎn)出，機(jī)構(gòu)間的緊密合作可促進(jìn)了高質(zhì)量的科研產(chǎn)出，但國(guó)內(nèi)各機(jī)構(gòu)間合作較欠缺，并且多是封閉式合作，缺少大型專業(yè)的研究團(tuán)隊(duì)，在一定程度限制了國(guó)內(nèi)大規(guī)模、高質(zhì)量研究的進(jìn)行。提示應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)國(guó)內(nèi)各機(jī)構(gòu)之間以及與其他國(guó)家機(jī)構(gòu)的交流合作，更好地促進(jìn)我國(guó)癌癥生育力力保存的研究發(fā)展，推動(dòng)學(xué)科進(jìn)步。

3.2 癌癥患者生育力保存研究熱點(diǎn)

3.2.1研究人群通過(guò)關(guān)鍵詞聚類與關(guān)鍵詞頻次可以看出國(guó)內(nèi)外關(guān)于癌癥患者生育力保存的研究主要為有生育需求的年輕癌癥患者，癌癥類型主要集中于乳腺癌、婦科癌癥等的研究。據(jù)國(guó)際癌癥研究所(IARC)最新數(shù)據(jù)顯示，在45歲以癌癥人群中乳腺癌穩(wěn)居首位，其次為子宮頸癌[4]?？梢?jiàn)乳腺癌和子宮頸癌是年輕癌癥患者中最為常見(jiàn)的類型。隨著早期檢測(cè)和治療的進(jìn)步，癌癥患者的存活率大大提高，對(duì)生育需求也日益增高[5]，該人群也是生育力保存的重點(diǎn)人群。從英文研究的關(guān)鍵詞聚類及突現(xiàn)分析可發(fā)現(xiàn)兒童及青少年癌癥患者的生育力保存是研究的熱點(diǎn)。卵巢及睪丸組織冷凍保存是青春期前兒童和不能推遲化療開(kāi)始時(shí)間的女性唯一生育能力保存選擇，卵巢組織冷凍技術(shù)、睪丸組織冷凍技術(shù)及精原干細(xì)胞冷凍技術(shù)的快速發(fā)展，也使得兒童與青少年癌癥人群的生育力保存成為可能[6]。而國(guó)內(nèi)對(duì)兒童及青少年腫瘤患者的生育力保存的相關(guān)研究較少，隨著青少年腫瘤患病率的逐年提升，未來(lái)的研究可增加對(duì)該群體的關(guān)注程度[7-8]。

3.2.2輔助生殖技術(shù)通過(guò)對(duì)關(guān)鍵詞聚類和高頻關(guān)鍵詞分析可發(fā)現(xiàn)，體外受精、精子凍存、胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍、精原干細(xì)胞冷凍、卵巢/睪丸組織冷凍等是目前常用的輔助生殖技術(shù)。其中體外受精、精子凍存、胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍目前已發(fā)展較為成熟，對(duì)于不能通過(guò)胚胎冷凍和卵母細(xì)胞冷凍或精子凍存的患者，手術(shù)切除整個(gè)或部分卵巢或睪丸進(jìn)行冷凍保存可能是另一種保留未來(lái)生育潛力的方法。1997 年，Donnez等[9]首次采集了一名霍奇金淋巴瘤患者的卵巢皮質(zhì)活檢樣本，并在化療開(kāi)始前進(jìn)行了冷凍保存，之后通過(guò)自體移植在2004年成功產(chǎn)下一名健康的嬰兒。之后卵巢組織凍存也一直是國(guó)外研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)95%的卵巢冷凍后移植患者成功恢復(fù)了卵巢功能[10]。移植后卵巢功能的平均持續(xù)時(shí)間為 2～5 年，但最長(zhǎng)可持續(xù) 7 年，具體取決于卵巢組織冷凍保存時(shí)的卵泡密度[11]。我國(guó)有關(guān)卵巢組織凍存移植的研究相對(duì)較少且起步較晚，2015年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)科醫(yī)院建立國(guó)內(nèi)首個(gè)卵巢組織冷凍保存與國(guó)際生育力保護(hù)中心，并在次年成功進(jìn)行了首例冷凍保存的卵巢組織再移植[12]。但活產(chǎn)病例卻未見(jiàn)報(bào)道，直至2017年我國(guó)海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院通過(guò)卵巢凍存技術(shù)成功助孕一名早發(fā)性卵巢功能不全患者，該患者通過(guò)冷凍卵巢組織移植術(shù)后自然妊娠，產(chǎn)下健康嬰兒，成為中國(guó)首例卵巢組織冷凍后移植活產(chǎn)[13]。而關(guān)于再植入卵巢組織是否會(huì)重新引入惡性或癌前病變細(xì)胞，卵巢冷凍適應(yīng)證、篩選標(biāo)準(zhǔn)、冷凍時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一的指南標(biāo)準(zhǔn)，仍需要進(jìn)一步研究。

3.3 癌癥患者生育力保存研究前沿

分析突現(xiàn)詞發(fā)現(xiàn)近10年國(guó)外有關(guān)生育力保存的研究分為三個(gè)階段，第一階段為2012—2015年，此階段研究人群主要集中在成年癌癥患者，玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展也使得胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍、精子凍存、體外受精等輔助生殖技術(shù)相對(duì)成熟。同時(shí)此階段也對(duì)卵巢組織冷凍、睪丸組織冷凍進(jìn)行了探索，但多集中于動(dòng)物試驗(yàn)階段。第二階段為2016—2019年，此階段兒童及青少年癌癥患者的生育力保存逐漸得到重視，此階段卵巢組織凍存技術(shù)逐漸成熟并開(kāi)始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，各國(guó)相繼開(kāi)展了卵巢組織凍存并自體移植的相關(guān)研究，截至 2017 年國(guó)際通過(guò)卵巢冷凍技術(shù)獲得的活產(chǎn)嬰兒數(shù)量已超過(guò) 130例[14-15]。第三階段為2019—2022年，此階段睪丸組織凍存及卵巢組織凍存仍然是研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，另外應(yīng)用新型手術(shù)方式保留癌癥患者生育能力也成為研究的前沿，如子宮內(nèi)膜癌可采用宮腔鏡下腫瘤切除聯(lián)合孕激素治療，但這種方法的成功目前僅限于病例報(bào)告和病例系列，缺乏長(zhǎng)時(shí)間的隊(duì)列研究。因此，宮腔鏡下腫瘤切除術(shù)是否會(huì)改善生殖結(jié)果尚不清楚[16]。除此之外，完善關(guān)于癌癥患者生育力保存的指南也是目前研究的前沿內(nèi)容。通過(guò)指南規(guī)范癌癥患者生育力保存的細(xì)則流程，合適的時(shí)機(jī)和方式也值得進(jìn)一步細(xì)化，可以保證患者的長(zhǎng)期安全，降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。本研究發(fā)現(xiàn)近10年來(lái)中文文獻(xiàn)未有突現(xiàn)詞產(chǎn)生，這可能因?yàn)槲覈?guó)有關(guān)癌癥患者生育力保存的研究起步較晚，相關(guān)研究較少有關(guān)。

本文通過(guò)CiteSpace軟件對(duì)中國(guó)知網(wǎng)和Web of science等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于近10年來(lái)癌癥患者生育力保存的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，對(duì)比了國(guó)內(nèi)外癌癥患者生育力保存的發(fā)文量、主要研究地區(qū)、機(jī)構(gòu)、研究熱點(diǎn)和前沿，為我國(guó)癌癥患者生育力保存的相關(guān)研究提供了新的方向。首先雖然目前國(guó)內(nèi)在癌癥患者生育力保存方面已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，取得了一定的成績(jī)，但多為單中心研究，臨床案例均有限，研究機(jī)構(gòu)尚未形成緊密的合作關(guān)系，今后的研究可進(jìn)一步加強(qiáng)機(jī)構(gòu)間和專業(yè)間合作。其次我國(guó)有關(guān)生育力保存的研究也尚處于起步階段，有關(guān)兒童及青少年癌癥患者生育力保存的研究不足，因此需進(jìn)一步完善卵巢組織冷凍及睪丸組織冷凍等輔助生殖技術(shù)，加速推進(jìn)卵巢組織冷凍及睪丸組織冷凍的臨床試驗(yàn)研究，除技術(shù)層面的完善外，考慮到我國(guó)特殊的文化背景，生育力保護(hù)的倫理標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)盡快完善，如醫(yī)生應(yīng)盡早與患者、兒童患者的父母或監(jiān)護(hù)人就治療造成不育的可能性、潛在的生育威脅、生育力保護(hù)方法的選擇等進(jìn)行溝通，尤其是充分告知組織冷凍(包括卵巢、睪丸及精原干細(xì)胞)移植后存在潛在惡性腫瘤再植的風(fēng)險(xiǎn)等。其三與國(guó)外相比，我國(guó)雖陸續(xù)發(fā)布了多部生育力保存專家共識(shí)，但仍缺乏正式的指南指導(dǎo)[17-19]，今后的研究需盡快推進(jìn)指南的制定，以保證生育力保存的規(guī)范性及患者的長(zhǎng)期安全。