田秋菊 張群 王巖 饒偉

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植中心，肝臟病中心，山東 青島 266100)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)20%～58%，即使執(zhí)行最為嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率也達(dá)4.3%[1-2]，因此腫瘤復(fù)發(fā)的防治始終是HCC患者肝移植術(shù)后管理工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防策略主要包括調(diào)整免疫抑制方案以及輔助治療[3]。研究顯示，HCC肝移植患者術(shù)后使用依維莫司(EVR)有助于降低腫瘤的復(fù)發(fā)率[1]。EVR是西羅莫司的衍生物[3]，2013年2月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)EVR用于預(yù)防成人肝移植術(shù)后的器官排斥反應(yīng)[4-5]。與使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，HCC肝移植患者術(shù)后早期使用EVR可以降低復(fù)發(fā)率，并提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率，同時(shí)未顯著增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，因此包含EVR的免疫抑制方案被認(rèn)為是HCC肝移植患者的更優(yōu)選擇[6-7]。然而，肝移植患者使用EVR亦存在一定副作用[4,8-12]，因此臨床醫(yī)師對(duì)EVR相關(guān)副作用需加以重視。本文對(duì)我院收治且規(guī)律隨訪的2例HCC肝移植術(shù)后使用EVR治療患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討HCC肝移植術(shù)后EVR相關(guān)副作用的預(yù)防及治療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

例1，男，69歲，因“肝移植術(shù)后18月余，口腔潰瘍20 d”于2020年8月20日入院?；颊咴颉耙腋胃斡不?、HCC、慢性肝功能衰竭”于2019年2月25日行同種異體肝移植術(shù)，術(shù)后病肝病理檢查示(右半肝)肝細(xì)胞肝癌，Ⅱ級(jí)，呈粗梁型及假腺樣生長(zhǎng)，約為5 cm×3 cm×2 cm大小，未侵及肝被膜，未累及肝斷端，可見(jiàn)膽管癌栓；神經(jīng)侵犯(+)，脈管癌栓(+，M2)；腫物周圍可見(jiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)。送檢門脈栓子可見(jiàn)癌栓，門脈切緣未見(jiàn)癌栓。術(shù)后給予患者他克莫司(2 mg，每日2次)+嗎替麥考酚酯(500 mg，每日2次)+甲潑尼龍(4 mg，每日2次)抗排斥治療，維持他克莫司谷值血藥濃度0.6～7.6 μg/L，并予恩替卡韋(0.5 mg，每日1次)抗病毒治療。術(shù)后13個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤及胸骨轉(zhuǎn)移灶，行胸骨轉(zhuǎn)移灶姑息性高能超聲聚焦刀治療，加用EVR(5 mg，每日1次)及瑞戈非尼(160 mg，每日1次)抗腫瘤治療；術(shù)后16個(gè)月胸部CT提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，部分較前減小；術(shù)后18個(gè)月(本次住院)患者出現(xiàn)口腔潰瘍伴口周及舌體邊緣表面水腫、糜爛(圖1)，并因口炎糜爛刺激導(dǎo)致進(jìn)食受限，考慮為EVR相關(guān)性口炎(G2級(jí))，故停用EVR并改為他克莫司(1 mg，每日2次)抗排斥治療。停用EVR后33 d門診復(fù)查口炎較前好轉(zhuǎn)(G1級(jí))，進(jìn)食受限明顯改善；停用EVR后2月余隨訪中未見(jiàn)口炎表現(xiàn)?；颊唠S訪至今，目前帶瘤存活。

例2，男，70歲，因“肝移植術(shù)后10月，咳嗽3月”于2019年8月16日就診于我院。患者既往因“乙肝肝硬化，HCC”于2018年10月8日行同種異體肝移植術(shù)，術(shù)后病肝病理檢查示肝細(xì)胞肝癌，Ⅱ～Ⅲ級(jí)，粗梁狀、假腺樣生長(zhǎng)(范圍約4 cm×2.5 cm大小)，侵及局部肝被膜，未累及肝斷端；脈管癌栓(+，M1)，神經(jīng)侵犯(-)，大體可見(jiàn)多灶擴(kuò)張的管腔內(nèi)癌栓，鏡下腔內(nèi)未見(jiàn)膽管上皮及脈管內(nèi)皮襯覆，腫物周圍可見(jiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)。術(shù)后給予他克莫司膠囊(2.5 mg，每日2次)+麥考酚鈉(360 mg，每日2次)+甲潑尼龍(20 mg，每日1次)抗排斥治療，給予恩替卡韋(0.5 mg，每日1次)抗病毒治療；同時(shí)給予吉西他濱(第1、8天，1.6 g，每日1次)+替吉奧(第1～7天，75 mg，每日2次)化療2個(gè)療程，后給予侖伐替尼(8 mg，每日1次)靶向治療2個(gè)周期。術(shù)后4個(gè)月將他克莫司改為EVR(5 mg，每日1次)，EVR使用6個(gè)月后，患者出現(xiàn)干咳、憋氣癥狀，呈進(jìn)行性加重，但無(wú)咳痰及發(fā)熱等癥狀，行胸部CT提示間質(zhì)性肺病(圖2)。排除患者職業(yè)暴露及病毒感染等原因后，結(jié)合用藥史，不除外EVR副作用，故停用EVR并改為他克莫司(1 mg，每日2次)抗排斥反應(yīng)，患者干咳及憋氣癥狀明顯緩解，2個(gè)月后復(fù)查胸部CT亦提示肺部炎癥較前明顯減輕。患者后續(xù)因惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移，每年住院1次，并給予唑來(lái)膦酸(5 mg，1次)輔以中藥槐耳顆粒(20 g，每日3次)治療，最終因腫瘤復(fù)發(fā)、多臟器功能衰竭而死亡。

A：口底黏膜見(jiàn)三角形的淺表潰瘍，覆以白色假膜，周圍有彌漫性紅斑暈以及唇黏膜不規(guī)則潰瘍；B：散在唇黏膜、上顎黏膜糜爛伴舌體邊緣表面水腫、糜爛圖1 應(yīng)用EVR 5個(gè)月后患者口腔潰瘍表現(xiàn)Fig.1 Oral ulcer after EVR administration for 5 months

A：胸部CT可見(jiàn)肺部磨玻璃樣改變，伴有支氣管擴(kuò)張；B：胸部CT見(jiàn)網(wǎng)格樣改變，結(jié)合患者干咳、憋氣癥狀，考慮間質(zhì)性肺炎可能圖2 使用EVR 6個(gè)月后患者胸部CT成像Fig.2 Chest CT scan after EVR administration for 6 months

2 討 論

作為一種新型mTOR抑制劑，EVR較西羅莫司藥效更強(qiáng)、安全性更高，但也可導(dǎo)致不良事件的發(fā)生[2,11]。本研究報(bào)道的2例HCC肝移植患者術(shù)后服用EVR即出現(xiàn)相關(guān)性口炎和間質(zhì)性肺病。在對(duì)肝移植患者進(jìn)行的大隊(duì)列隨機(jī)試驗(yàn)中，EVR導(dǎo)致研究終止的不良事件發(fā)生率為25.7%，包括蛋白尿、丙肝感染、移植物失功、移植物排斥以及傷口延遲愈合等[13]。而在一項(xiàng)納入了64例使用EVR的HCC肝移植患者的前瞻性隊(duì)列研究中，15例患者(23.4%)發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致患者在隨訪期間EVR減量大于50%或完全停藥，其不良事件包括白細(xì)胞減少癥、血脂異常、外周水腫、口炎、疲勞、蛋白尿和腹瀉，但上述不良事件均可于門診治療[14]。

本研究例1的EVR不良事件屬于mTOR抑制劑相關(guān)性口炎(mTOR inhibitor-associated stomatitis，mIAS)。在一項(xiàng)評(píng)估鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為EVR方案對(duì)肝移植患者治療效果的回顧性研究中，44例肝移植患者中6例因口炎或者下肢浮腫而需減量或停用EVR[15]。一項(xiàng)針對(duì)8 201例出現(xiàn)EVR副作用的患者的薈萃分析結(jié)果顯示，mIAS總發(fā)病率為42.6%，G1～2級(jí)為84.02%，G3～4級(jí)為15.97%[12,16]。在另一項(xiàng)文獻(xiàn)綜述中，EVR相關(guān)性口炎的發(fā)生率為25.07%，G1～2級(jí)口炎發(fā)生率依然明顯高于G3～4級(jí)[17]。本研究例1報(bào)道的G2級(jí)mIAS，在停用EVR并加用B族維生素治療后明顯好轉(zhuǎn)。B族維生素可以加速口腔潰瘍愈合并降低復(fù)發(fā)率，縮短治療周期[18]。對(duì)mIAS的局部治療還可考慮使用含有皮質(zhì)醇激素的漱口水或非激素類外用抗炎藥口腔沖洗，或包含局部麻醉藥、抗過(guò)敏藥及抗酸藥的復(fù)合漱口制劑含漱，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充足[16,19]。此外，還需停用EVR至mIAS減輕到G1級(jí)以下[20]。另外，需積極預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)mIAS，如避免EVR在口腔內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留、服藥后漱口及軟毛牙刷刷牙等，對(duì)mIAS均有一定預(yù)防作用，臨床醫(yī)師需向患者做好相關(guān)教育[16]。

抗腫瘤藥物可導(dǎo)致藥物性間質(zhì)性肺疾病(drug-induced interstitial lung disease，DIILD)，其中博萊霉素和EVR是最常見(jiàn)的致DIILD藥物[21]。在多數(shù)情況下EVR-DIILD無(wú)癥狀或者僅有輕微呼吸道癥狀[22]，但有時(shí)可導(dǎo)致較嚴(yán)重的肺損傷[23]。EVR-DIILD的發(fā)生與EVR谷值血藥濃度的相關(guān)性尚無(wú)定論[24-25]，其確切發(fā)病機(jī)制不除外mTOR抑制劑的直接毒性作用或免疫介導(dǎo)引發(fā)[22]，主要表現(xiàn)為超敏性和非特異性間質(zhì)性肺炎，CT表現(xiàn)多樣，發(fā)病時(shí)間變異度較大，及時(shí)干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)[26]。

目前，抗腫瘤藥物引起的DIILD的診斷和治療尚無(wú)相關(guān)指南?；诩韧芯亢团R床知識(shí)，意大利的一個(gè)多學(xué)科專家小組認(rèn)為DIILD的診斷要點(diǎn)在于患者生命體征測(cè)定(特別是呼吸頻率和指脈氧飽和度)、肺部體格檢查、特定藥物用藥史、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、炎癥標(biāo)志物及KL-6等DIILD相關(guān)生物標(biāo)志物)、呼吸功能測(cè)定、肺CO擴(kuò)散能力以及胸部CT檢查，并完善微生物和血清學(xué)檢測(cè)以排除感染[21]。通常DIILD的治療需要停用致病藥物并給予短期皮質(zhì)類固醇，皮質(zhì)類固醇減量需緩慢，以防DIILD再激活。危及生命的DIILD患者需住院，并且通常需吸氧和無(wú)創(chuàng)通氣治療[21,23]。因此在EVR-DIILD患者的管理中，需迅速全面評(píng)估病情，及時(shí)對(duì)癥處理。本研究例2患者停用EVR后，癥狀較前有明顯好轉(zhuǎn)，提示EVR并未引起嚴(yán)重的肺損傷。此外，肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的患者往往需多種藥物同時(shí)治療，但如EVR與索拉菲尼聯(lián)合使用或可增加索拉菲尼副作用[27]，故需警惕藥物相互作用。

一般來(lái)講，EVR相關(guān)副作用以輕中度多見(jiàn)，但也需警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。HCC肝移植患者使用EVR時(shí)，需監(jiān)測(cè)mIAS及DIILD等不良反應(yīng)，積極預(yù)防并密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)，及時(shí)調(diào)整用藥以改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL27297)。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL27297), and all experimental protocols were carried out by following the guidelines for Human Medical Research. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)：饒偉、田秋菊參與了研究設(shè)計(jì)；田秋菊、饒偉、張群、王巖參與了論文的寫作和修改。所有作者均已閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byRAOWeiandTIANQiuju. The manuscript was drafted and revised byTIANQiuju,RAOWei,ZHANGQun, andWANGYan. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.