程耀 陳洪德 吳桂輝 賴敏 羅海霞 李玉科

結(jié)核病(Tuberculosis,TB)是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的重要原因之一，也是傳染病致死的最主要原因。2020年全球約128萬人死于結(jié)核病，其中21.4萬人死于TB/HIV感染,我國結(jié)核病發(fā)病人數(shù)居高負(fù)擔(dān)國家第二位，新發(fā)病人約84萬，其中TB/HIV感染病例約占1.43%[1]。早期TB/HIV感染患者缺乏特異性的臨床特征，導(dǎo)致診斷及治療被延遲[2]，致使約有1%～3%的患者需要入住重癥監(jiān)護(hù)室，1.5%的患者需要進(jìn)行機(jī)械通氣[3]。本研究對(duì)2017年1月至2020年12月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室收治的142例TB/HIV感染的患者回顧性分析，探討結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室TB/HIV感染患者臨床特征及死亡相關(guān)因素，以提高重癥監(jiān)護(hù)室診治TB/HIV感染患者的水平。

資料與方法

一、一般資料

1 研究對(duì)象的選擇

經(jīng)成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：PJ-K2019-027-01)，對(duì)2017年1月至2020年12月我院結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室收治的TB/HIV感染的患者進(jìn)行回顧性分析。

2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)HIV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：根據(jù)《中國艾滋病診療指南(2018版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①HIV抗體篩查試驗(yàn)陽性和HIV補(bǔ)充試驗(yàn)陽性(抗體補(bǔ)充試驗(yàn)陽性或核酸定性檢測(cè)陽性或核酸定量大于5000拷貝/mL)；② HIV分離試驗(yàn)陽性；(2)結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類[5-6]：根據(jù)《肺結(jié)核診斷WS 288—2017》及《結(jié)核病分類WS 196—2017》診斷包括：以病原學(xué)結(jié)果結(jié)合結(jié)核患者流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和相關(guān)輔助檢查進(jìn)行綜合分析及鑒別診斷；(3)結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室收治標(biāo)準(zhǔn)[7]：根據(jù)《結(jié)核病重癥加強(qiáng)治療病房建設(shè)與管理專家共識(shí)(2018)》收治標(biāo)準(zhǔn)包括：出現(xiàn)1個(gè)及以上器官功能衰竭、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定、氣管插管或需要侵入性操作進(jìn)行密切病情監(jiān)護(hù)的結(jié)核病患者；(4)納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合HIV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類、結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室收治標(biāo)準(zhǔn)的患者；(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<14歲；②終末期疾病狀態(tài)、不可逆疾病及不能從結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室治療中獲益的患者。

二、方法

按照研究對(duì)象、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)從電子病歷收集相關(guān)患者的流行病學(xué)情況(年齡、性別、居住地、民族、文化程度、婚姻情況、吸煙、飲酒、卡介苗接種史、結(jié)核病人接觸史、結(jié)核病類型、入住監(jiān)護(hù)室前是否抗結(jié)核、抗病毒治療、APACHEⅡ評(píng)分)、主要臨床癥狀、并發(fā)機(jī)會(huì)感染(非結(jié)核分枝桿菌病、肺孢子蟲肺炎、真菌感染、巨細(xì)胞病毒感染、弓形蟲病、腫瘤等)及急性呼吸窘迫綜合征(氧合指數(shù)小于300、胸部DR或CT提示多肺葉浸潤、無左心功能不全臨床證據(jù))、實(shí)驗(yàn)室檢查(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白計(jì)數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、痰抗酸桿菌涂片或分子生物學(xué)檢查等)、影像學(xué)檢查、是否機(jī)械通氣治療、臨床結(jié)局(死亡、轉(zhuǎn)出)及住院時(shí)間等，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

2017年1月至2020年12月收治的142例TB/HIV感染的患者平均年齡(36.57±11.14)歲，男性86例、占60.56%，城鎮(zhèn)居民70例、占49.29%，漢族98例、占69.01%，初中及以下學(xué)歷77例、占52.03%，已婚73例、占51.54%，吸煙、飲酒分別為47例、31例、占33.09%、21,83%，有卡介苗接種史104例，占73.24%，有結(jié)核病人接觸史32例、占22.54%；繼發(fā)性肺結(jié)核69例、占48.59%，血行播散性肺結(jié)核43例、占30.28%，肺外結(jié)核30例、占21.12%，入院監(jiān)護(hù)室前抗結(jié)核治療59例、占41.55%，抗病毒治療90例、占63.38%，平均APACHEⅡ評(píng)分17.46±6.09分。

前五位的主要臨床癥狀分別是發(fā)熱127例、咳嗽117例、咳痰114例、呼吸困難109例、體重下降101例，分別占所有患者的89.44%、82.39%、80.28%、76.76%、71.13%。

并發(fā)肺孢子蟲肺炎31例、弓形蟲病8例、真菌感染41例、巨細(xì)胞病毒感染12例、急性呼吸窘迫綜合征28例，分別占所有患者的21.83%、5.63%、28.87%、8.45%、19.72%。

做抗酸桿菌涂片或分子生物學(xué)檢查陽性55例、占38.73%，DR或CT提示結(jié)核病88例、占61.97%；

142名患者中，有102人死亡、占71.83%；在死亡的102名患者中，有45人在入住監(jiān)護(hù)室后7天內(nèi)死亡、占所有患者31.69%。

二、單因素分析

經(jīng)單因素分析顯示，死亡患者對(duì)比存活患者，在性別、婚姻情況、入院前是否抗結(jié)核、抗病毒、白蛋白計(jì)數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞、是否機(jī)械通氣方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室TB/HIV感染死亡患者單因素分析

續(xù)表1

三、多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素賦值(見表2)后納入多因素Logistic回歸分析顯示，男性、入住前未抗結(jié)核治療、白蛋白<30 g/L、行機(jī)械通氣治療是結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室TB/HIV感染患者的死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3)。

表2 各因素賦值表

表3 結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室TB/HIV感染死亡患者多因素分析

討 論

本次回顧性研究發(fā)現(xiàn)此次納入的142例入住結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室患者，雖然經(jīng)積極救治，死亡率仍高達(dá)71.83%，其中有45例患者在入住結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室1周內(nèi)死亡，與此類人群死亡相關(guān)的獨(dú)立因素有入住結(jié)核重癥監(jiān)護(hù)室前未抗結(jié)核治療、低蛋白血癥和行機(jī)械通氣治療。

本隊(duì)列中觀察到病死率明顯高于Balkema等人(57.00%)[8]、Lanoix等人(28.00%)[9]報(bào)告的死亡率，可能與這些報(bào)告都不是研究重癥監(jiān)護(hù)室中的TB/HIV感染患者設(shè)計(jì)有關(guān)，均來自在大型重癥監(jiān)護(hù)室死亡患者研究中亞組分析。此外在死亡患者中，婚姻情況雖然不是入住重癥監(jiān)護(hù)室TB/HIV感染患者死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在觀察患者的臨床特征，男性、未婚(離異、喪偶)所占比例(分別為65.69%，53.92%)均高于非死亡患者(47.50%，35.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.046,0.042)，這與呂春容等[10]報(bào)道的TB/HIV感染患者流行病學(xué)情況基本一致，納入多因素分析后我們觀察到，男性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為女性的2.474倍(95%CI：1.072～5.707，P=0.034)，因此婚姻情況可能僅僅是TB/HIV感染的危險(xiǎn)因素，對(duì)入住重癥監(jiān)護(hù)室的此類患者預(yù)后沒有影響。在入住前是否抗病毒治療方面，入住監(jiān)護(hù)室前死亡患者未抗病毒比例高于非死亡患者(分別為58.53%,30.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)，多因素分析后并未顯示與患者的預(yù)后相關(guān)，可能是由于過早的抗病毒治療，雖然繼發(fā)免疫重建綜合征(IRIS)導(dǎo)致病情危重，但是即使發(fā)生IRIS，卻極少造成患者死亡[11]。我們研究還觀察到，入住重癥監(jiān)護(hù)室前未抗結(jié)核治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比已抗結(jié)核治療的患者增加3.662倍(95%CI：1.580～8.488，P=0.002)，可能與MTB/HIV相互作用有關(guān)[12]①M(fèi)TB感染機(jī)體誘發(fā)INF-γ、IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放及MTB細(xì)胞壁的阿拉伯甘糖露是HIV復(fù)制誘導(dǎo)劑從而加速HIV的復(fù)制；②HIV加速復(fù)制進(jìn)一步降低淋巴細(xì)胞尤其CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及功能，導(dǎo)致MTB大量復(fù)制加重TB。所以TB/HIV感染患者早期診斷及抗結(jié)核治療，不僅能降低重癥監(jiān)護(hù)室的入住率[13]，還可能降低入住監(jiān)護(hù)室后的死亡率。

對(duì)于患者入院重癥監(jiān)護(hù)室24 h內(nèi)首次抽血檢查結(jié)果分析觀察到，死亡和存活患者在CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)且大多患者都低于正常值，這與Martinez L.等人[14]Meta分析報(bào)道結(jié)果一致，在進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200cells/mL并不能預(yù)測(cè)入住重癥監(jiān)護(hù)室TB/HIV感染患者的預(yù)后。但Loh W.J.等人[15]及Darraj M.A.等人[16]均報(bào)道CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200cells/mL是TB/HIV感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與①納入人群不同，這兩個(gè)研究均納入所在地所有的TB/HIV感染患者而非入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者；②這兩個(gè)研究患者病情加重后是否及時(shí)入住重癥監(jiān)護(hù)室加強(qiáng)治療均未報(bào)道。白蛋白作為體內(nèi)重要的水溶性蛋白質(zhì)，不僅具有與多種化合物結(jié)合、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎等作用，還可以維持有效血容量,是抗休克及組織修復(fù)重要的成分，因此對(duì)嚴(yán)重疾病狀態(tài)下對(duì)器官及其功能有保護(hù)作用[17]，由于其半衰期長、在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下也會(huì)迅速下降，白蛋白既可以反映TB/HIV感染患者的基礎(chǔ)情況，也可以反映患者的并發(fā)癥狀態(tài)[18]。在重癥監(jiān)護(hù)室TB/HIV感染的中，死亡患者的白蛋白水平[24.63(20.00,29.00)]是明顯低于存活患者[29.63(25.00,34.75)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，多因素分析顯示，低蛋白血癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，是非低蛋白血癥患者的2.381倍(95%CI：1.328～5.494，P=0.042)，可能與死亡患者未及時(shí)抗結(jié)核治療導(dǎo)致基礎(chǔ)情況差，再并發(fā)嚴(yán)重疾病狀態(tài)有關(guān)。

Marica D.F.等人[19]報(bào)道，急性呼吸衰竭行機(jī)械通氣治療，是TB/HIV感染患者在重癥監(jiān)護(hù)室死亡的主要原因(75%)。機(jī)械通氣治療也是我們患者高死亡率相關(guān)的變量，入住重癥監(jiān)護(hù)室有44例(30.99%)患者行機(jī)械通氣治療，其中39例(88.64%)患者死亡，明顯高于此次納入研究患者的死亡率(71.83%)。進(jìn)一步分析顯示行機(jī)械通氣治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是未行機(jī)械通氣治療的4.644倍(95%CI：1.522～13.894，P=0.006)，與其他研究TB/HIV感染患者機(jī)械通氣結(jié)果基本一致[20-21]。

綜上所述，由于重癥監(jiān)護(hù)室中TB/HIV感染患者的高死亡率，對(duì)此類患者管理及診治有極高的難度，尤其存在入住重癥監(jiān)護(hù)室前未抗結(jié)核治療、低蛋白血癥、行機(jī)械通氣治療的患者。本研究建議，對(duì)TB/HIV感染的患者重癥監(jiān)護(hù)室前期干預(yù)(早期診斷及有效的治療)可能將此類患者阻擋在重癥監(jiān)護(hù)室外從而降低死亡率。最后，我們研究還存在一定局限性①所有數(shù)據(jù)都是回顧性研究所得，不能像前瞻性研究那樣準(zhǔn)確；②樣本量太少，沒能做亞組分析；③由于重癥監(jiān)護(hù)室患者住院時(shí)間較短，此類患者嚴(yán)重程度分級(jí)及抗結(jié)核、抗HIV治療的有效性無法評(píng)估。亟待多中心、大數(shù)據(jù)、前瞻性的進(jìn)一步研究。