盧娟 潘家華 張?zhí)m

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)及支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產(chǎn)兒生后兩種常見(jiàn)疾病，BPD常發(fā)生在早產(chǎn)兒發(fā)生NRDS之后，由于機(jī)械通氣的廣泛應(yīng)用、高濃度氧的吸入及炎癥反應(yīng)等因素，BPD發(fā)生率也隨之升高[1]。近年來(lái)，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素和生后肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfaetant，PS)的使用，已經(jīng)大大減少了重度BPD的發(fā)生率，但在臨床中仍能見(jiàn)到較多輕、中度支氣管肺發(fā)育不良患兒。BPD又稱(chēng)新生兒慢性肺病，該病患兒常離氧困難，并在一定程度上延長(zhǎng)了早產(chǎn)兒的住院時(shí)間，增加了死亡率，并在住院期間其他并發(fā)癥的發(fā)生率亦明顯增加，患兒生存后常常發(fā)生反復(fù)呼吸道感染、持續(xù)肺功能異常、反復(fù)喘息等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，容易演變?yōu)槁宰枞苑尾考膊2]，且可引起生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，增加了神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥概率，影響患兒的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[3-4]。本研究旨在分析了解NRDS合并BPD的高危因素及臨床特點(diǎn)，為已患NRDS的新生兒，預(yù)防進(jìn)一步發(fā)生BPD提供了依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2017年2月至2021年9月于我科NICU住院治療的173例患新生兒呼吸窘迫綜合征的新生早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象，其中，88例生后28天仍需要氧氣支持的為BPD組，另外85例生后不需要氧氣或者生后28天內(nèi)可以撤離氧氣的早產(chǎn)兒為非BPD組，本研究遵循中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到該委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-RE-104)。

二、方法

1 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有患兒均符合新生兒呼吸窘迫綜合征和支氣管肺發(fā)育不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)。NRDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①早產(chǎn)兒數(shù)小時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、青紫和呼吸衰竭；②肺X線(xiàn)變化：I級(jí)和Ⅱ級(jí)為早期，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)病情為重。BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，指任何氧依賴(lài)(FiO2>2l%)超過(guò)28天的新生兒，如，胎齡<32周，根據(jù)矯正胎齡36周或出院時(shí)需氧(FiO2)：分為：①輕度BPD：未用氧；②中度BPD：需用氧，F(xiàn)iO2<30%；③重度BPD：需用氧，F(xiàn)iO2>30%或需要機(jī)械通氣；如胎齡≥32周，根據(jù)生后56天或出院時(shí)需氧分為上述輕、中、重度BPD。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天肺部及心臟畸形等原因造成的離氧困難、遺傳代謝性疾病；入院時(shí)日齡>28d者，生后未滿(mǎn)28d放棄治療或死亡者；住院資料不完整者。

2 研究指標(biāo)

①新生兒生后及入院時(shí)情況：包括胎齡、性別、出生體重、分娩方式、有無(wú)宮內(nèi)窘迫、生后Apgar評(píng)分等。②母孕期和產(chǎn)前情況：包括母親年齡、有無(wú)胎膜早破史、有無(wú)合并妊娠期高血壓、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況、孕期合并感染等情況。③患兒住院期間治療情況：包括有無(wú)使用PS、機(jī)械通氣時(shí)間、用氧時(shí)間等。④合并癥和遠(yuǎn)期預(yù)后：包括動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductusar teriosus，PDA)、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)、肺出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enteroeolitis，NEC)、高膽紅素血癥、敗血癥、顱內(nèi)出血等。記錄患兒的后期預(yù)后情況。以上合并癥的診斷均來(lái)源于第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組新生兒臨床資料對(duì)比

173例患NRDS的新生兒中，發(fā)生BPD 88例，其中輕度59例，中度24例，重度5例。BPD發(fā)生率為50.9%，85例未發(fā)生BPD，為對(duì)照組。

對(duì)兩組新生兒臨床特征及母親產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出：胎齡、出生體重、出生身長(zhǎng)、Apgar 1分鐘≤7分、胎膜早破，在兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而孕母年齡、患兒性別、母親受孕方式及分娩方式、產(chǎn)前使用激素和妊娠期高血壓，在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患兒出生基本情況的比較

二、兩組新生兒住院治療情況比較

對(duì)兩組新生兒住院治療進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出，使用肺表面活性物質(zhì)、機(jī)械通氣時(shí)間、用氧持續(xù)時(shí)間在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組新生兒治療情況的比較

三、兩組新生兒合并癥比較

對(duì)兩組新生兒合并癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、PDA、高膽紅素血癥、敗血癥在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，肺出血、NEC、顱內(nèi)出血、巨細(xì)胞感染在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 兩組新生兒合并癥比較

四、多元Logistic回歸分析

結(jié)合既往研究和臨床經(jīng)驗(yàn)，以BPD發(fā)生狀況為因變量，賦值1=發(fā)生，0=未發(fā)生。將BPD發(fā)生的12項(xiàng)可能的影響因素，進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，變量賦值情況(見(jiàn)表4)。回歸過(guò)程采用后退法進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。分析結(jié)果顯示，出生胎齡和出生體重為保護(hù)因素，出生胎齡30～32.5周相對(duì)于25.0～29.9周，OR值為0.225(95%CI: 0.088～0.573)，出生體重1300～2190g相對(duì)于580～1299g，OR值為0.227(95%CI: 0.086～0.596)。胎膜早破和PS使用為BPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為2.693(95%CI: 1.124～6.454)、7.618(95%CI: 3.290～17.640)(見(jiàn)表5)。

表4 NRDS合并BPD危險(xiǎn)因素的變量賦值情況

表5 NRDS合并BPD危險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析

對(duì)本組患兒住院期內(nèi)發(fā)生的8個(gè)并發(fā)癥，以BPD發(fā)生狀況為因變量，賦值1=發(fā)生，0=未發(fā)生。將BPD發(fā)生的可能的影響因素，進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，變量賦值情況(見(jiàn)表6)，回歸過(guò)程采用后退法進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、PDA、高膽紅素血癥、敗血癥為BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。將以上4個(gè)因素用多因素Logistic回歸模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDA、高膽紅素血癥、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是NRDS患兒合并BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表7)。

表6 BPD 8項(xiàng)并發(fā)癥的多因素Logistic回歸變量賦值情況

表7 NRDS合并BPD4項(xiàng)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

NRDS早產(chǎn)兒合并BPD的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。既往研究表明其發(fā)生機(jī)制可能與早產(chǎn)兒肺部發(fā)育不成熟、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、持續(xù)吸入高濃度氧有關(guān)[5]。但是隨著生后，肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用，持續(xù)高流量氧和持續(xù)高容量機(jī)械通氣等情況逐漸減少。許多研究表明：炎癥反應(yīng)能夠促使BPD的發(fā)生[6]。根據(jù)既往研究[7]，孕母孕期合并絨毛膜羊膜炎、胎膜早破與BPD發(fā)病同樣密切相關(guān)，患兒生后對(duì)炎癥因子的暴露，如新生兒敗血癥、肺部感染等亦增加了BPD的發(fā)生[8]。還有研究表明，生后輸液過(guò)快過(guò)多和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉也顯著增加了BPD的發(fā)病[9]。另外，遺傳因素也起到一定作用[10-11]。由此可見(jiàn)，BPD 病因復(fù)雜，肺組織發(fā)育不成熟、遺傳易感性等多因素均可導(dǎo)致 BPD 的發(fā)生[10]，國(guó)內(nèi)外多次研究顯示，胎齡小和出生體重低，是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的高危因素，胎齡22至24周的早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率為 72%～79%，胎齡25至28周的早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率為 50%～60%[12]。出生體重小于1000克早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率為75%。本研究結(jié)果顯示，較大出生胎齡和較高出生體重為NRDS合并BPD的保護(hù)因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

NRDS患兒如生后使用機(jī)械通氣，其所致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和長(zhǎng)時(shí)間氧療亦可誘發(fā)BPD，因呼吸機(jī)通氣時(shí)高容量和高壓力，可引起肺泡過(guò)度擴(kuò)張，引起肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和基底膜破裂等機(jī)械性損傷，肺泡彈力纖維、結(jié)締組織發(fā)育不完全，峰壓過(guò)高，導(dǎo)致肺泡破裂及肺間質(zhì)受損，引發(fā)了BPD的發(fā)生[13-14]。研究顯示，機(jī)械通氣時(shí)間越久，吸入氧濃度越高，吸氧時(shí)間越長(zhǎng)，患兒BPD發(fā)生率越高，可能與高濃度氧生成大量高活性的超氧、過(guò)氧化氫及自由基等物質(zhì)、從而擾亂細(xì)胞代謝，造成廣泛細(xì)胞和組織損傷，此外，早產(chǎn)兒對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)敏感，長(zhǎng)時(shí)間低濃度吸氧亦可引起肺損傷，增加BPD發(fā)生機(jī)率，另外，由于早產(chǎn)兒各系統(tǒng)發(fā)育不成熟，自身免疫力低下，且臨床中機(jī)械通氣常需要多次插管，極易產(chǎn)生肺部感染，導(dǎo)致 BPD發(fā)生[15]。本研究顯示長(zhǎng)時(shí)間使用呼吸機(jī)、肺部反復(fù)感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、用氧時(shí)間，為BPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在臨床治療中應(yīng)減少反復(fù)插管次數(shù)、縮短呼吸機(jī)通氣時(shí)間和總用氧時(shí)間，從而降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率。

持續(xù)存在的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性左向右分流，導(dǎo)致肺血流及肺液增加，致肺水腫、心力衰竭甚至肺出血。大大增加了NRDS患兒BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。本研究結(jié)果顯示，PDA是NRDS患兒并發(fā)BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此生后盡早關(guān)閉PDA、適當(dāng)限制液體入量，是NRDS早產(chǎn)兒預(yù)防BPD發(fā)生的重要舉措。

已有研究表明，BPD的發(fā)病還與肺動(dòng)脈高壓，貧血等因素有關(guān)[17-18]。本研究還顯示，患兒生后合并高膽紅素血癥亦是NRDS患兒并發(fā)BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因二者的發(fā)生均與感染、窒息、缺氧、酸中毒等因素有關(guān)，升高的膽紅素血癥亦對(duì)新生兒的心、肝、肺等重要臟器造成急性損傷，BPD即是發(fā)育不成熟的肺，因各種致病因素所致的急性肺損傷反應(yīng)[19-20]。而肺出血、顱內(nèi)出血、巨細(xì)胞病毒感染與 BPD沒(méi)有明顯相關(guān)性。由于本研究是單中心回顧性研究，地區(qū)及樣本量有很大的局限性，在后期工作及研究中需要繼續(xù)收集更多BPD患兒的臨床資料，獲取更全面的數(shù)據(jù)。

結(jié)論：BPD是由多種因素綜合作用而致的疾病。胎齡越小，出生體重越輕，母親有胎膜早破，出生時(shí)有窒息，合并PDA、高膽紅素血癥及肺部感染是BPD高危因素。因此，臨床中如早期即診斷NRDS的患兒，盡可能減少用氧時(shí)間，減少有創(chuàng)呼吸機(jī)使用，及時(shí)關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管，積極預(yù)防及控制高膽紅素血癥，積極預(yù)防產(chǎn)前及產(chǎn)后感染等策略，有助于降低BPD的發(fā)生。