杜曉月 劉艷麗 劉宇琴＊ 強(qiáng)曉婷 劉蓉 劉雙慧 劉剛 羅妍 楊亞娟 鄭山

1 甘肅省藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （甘肅 蘭州 730070）

2 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 （甘肅 蘭州 730000）

內(nèi)容提要：重離子放療作為當(dāng)前最先進(jìn)的腫瘤放療技術(shù)，其優(yōu)越性顯著，發(fā)展迅速。目前國內(nèi)運(yùn)營的醫(yī)用重離子加速器分別在上海質(zhì)子重離子腫瘤中心和甘肅武威重離子腫瘤治療中心。通過對現(xiàn)有重離子治療系統(tǒng)的技術(shù)指標(biāo)及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為明確我國當(dāng)前惡性腫瘤的重離子治療進(jìn)展提供依據(jù)。

惡性腫瘤是威脅全人類健康的重大疾病，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查數(shù)據(jù)（GLOBOCAN 2020）表明，癌癥已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題，2020年全球新發(fā)癌癥病例和死亡病例分別達(dá)1930萬例和1000萬例[1]。其中，中國占比分別為24%和30%，造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。惡性腫瘤的治療手段包括放療、化療及手術(shù)治療，近年來隨著核技術(shù)及生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，放射治療取得了良好進(jìn)展。在目前癌癥放療的各項(xiàng)技術(shù)中粒子放療法被普遍認(rèn)為是最先進(jìn)的放療技術(shù)，其良好的治療效果也得到臨床驗(yàn)證。質(zhì)子和重離子是最常用的放療粒子，具有以下兩個(gè)特點(diǎn)：獨(dú)特深度的劑量分布、相對較高的生物學(xué)效應(yīng)，治療時(shí)可以準(zhǔn)確定位腫瘤，且氧依賴性小，對腫瘤細(xì)胞殺傷力大，同時(shí)又對周圍組織損傷相對較小[3,4]。因此，重離子射線被贊譽(yù)為21世紀(jì)最理想的放療用射線[5]。應(yīng)用于放射治療的重離子通常為碳離子，我國碳離子放療的研究起步較晚，目前國內(nèi)有2臺醫(yī)用碳離子加速器在運(yùn)營。2015年上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院正式投入運(yùn)營，該院引進(jìn)了德國醫(yī)用質(zhì)子重離子加速器設(shè)備，2019年9月，中國第一臺醫(yī)用重離子加速器—碳離子治療系統(tǒng)獲得了由國家藥監(jiān)局下發(fā)的注冊許可證，該治療系統(tǒng)位于武威重離子中心。本文就國內(nèi)兩臺儀器在硬件設(shè)計(jì)及惡性腫瘤的臨床治療等方面展開綜述。

1.我國重離子治療系統(tǒng)

1.1 上海市質(zhì)子重離子治療系統(tǒng)

上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院（Shanghai Proton and Heavy Ion Center，SPHIC）引進(jìn)的質(zhì)子重離子設(shè)備（IONTRIS系統(tǒng)）采用了德國西門子技術(shù)，治療室包括3間水平束和1間45°束，可滿足不同種類、位置、深度的腫瘤定位及照射要求[6]。系統(tǒng)包括直線加速器、束流傳輸系統(tǒng)、離子源、治療系統(tǒng)、同步環(huán)等重要組成部分，而同步加速器可加速粒子（質(zhì)子、重離子），其中質(zhì)子的能量范圍為50～221 MeV/u，重離子的能量范圍為85～430 MeV/u，同時(shí)能量具有可調(diào)節(jié)性[7]。在治療惡性腫瘤時(shí)，質(zhì)子或重離子射線在同步加速器中可被加速到光速的70%（約21×104km/s）時(shí)引出，并迅速射入人體。與常規(guī)放療射線不同的是，該粒子射線到達(dá)病灶之前可將能量保持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，在到達(dá)病灶瞬間可以釋放大量能量，以殺滅腫瘤病灶中的腫瘤細(xì)胞并伴隨著能量的快速衰減[8]。治療的整個(gè)射程形成了“Bragg峰”的能量釋放軌跡，這保證了在對周圍正常組織損傷較小的情況下，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)大殺滅效應(yīng)[9]。另外，上海市引進(jìn)的IONTRIS系統(tǒng)針對隨呼吸運(yùn)動(dòng)的腫瘤靶體，首次運(yùn)用了呼吸門控治療技術(shù)，該系統(tǒng)配置有獨(dú)特的呼吸探頭，可以根據(jù)患者呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)所產(chǎn)生的呼吸位移變化來控制粒子束流，并根據(jù)腫瘤形狀的變化實(shí)時(shí)調(diào)整粒子射束，這大大提高了運(yùn)動(dòng)器官靶體的治療精度，也是IONTRIS系統(tǒng)重要的特點(diǎn)和優(yōu)勢[10]。

1.2 武威碳離子治療系統(tǒng)

基于蘭州重離子加速器（HIRFL）的相關(guān)設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，中國科學(xué)院近代物理所的研究人員通過多次束流實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，最終采取回旋加速器結(jié)合同步加速器的方案，成功設(shè)計(jì)出目前世界上周長最短的醫(yī)用碳離子同步加速器。

該碳離子治療系統(tǒng)采用了三階共振慢引出技術(shù)，其多項(xiàng)關(guān)鍵性能指標(biāo)達(dá)到國際先列，其中束流引出率達(dá)90%以上，引出束流占空比達(dá)到95%，而束流的關(guān)斷時(shí)間則＜500μs。治療系統(tǒng)配置了垂直、水平、45°以及“水平+垂直”治療頭，通過多個(gè)不同角度的治療頭可對多個(gè)角度束流進(jìn)行掃描，同時(shí)具備點(diǎn)和均勻掃描兩種技術(shù)模式，這提高了該碳離子治療系統(tǒng)可治療的腫瘤范圍，適于治療在不同解剖部位和方位的腫瘤[11,12]。

1.3 上海市及武威重離子治療系統(tǒng)技術(shù)指標(biāo)對比

表1為上海市及武威重離子治療系統(tǒng)技術(shù)指標(biāo)對比表，從治療室個(gè)數(shù)、粒子種類、加速方式等多個(gè)方面對國內(nèi)兩臺儀器在硬件設(shè)計(jì)方面進(jìn)行對比分析。由表1可知，武威碳離子治療系統(tǒng)擁有更全面的束流配送方式和能量調(diào)節(jié)方式，更高的強(qiáng)流范圍以及更精確的束斑掃描范圍，而上海市質(zhì)子重離子治療系統(tǒng)同時(shí)有質(zhì)子和重離子兩種粒子種類，擁有更多的治療室個(gè)數(shù)以及更高的能量范圍。

表1.技術(shù)指標(biāo)對比表

2.我國重離子治療系統(tǒng)臨床應(yīng)用研究

上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院是目前國內(nèi)唯一具有質(zhì)子重離子聯(lián)合放療技術(shù)的腫瘤?？漆t(yī)院。于2014年6月進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，共入組患者35例，中位隨訪時(shí)間為27個(gè)月。受試者年齡范圍在36～80歲，中位年齡69歲，其中男性（31人，89%）多于女性（4人，11%）。隨訪結(jié)果表明，16例頭頸、胸部和腹腔腫瘤中，有1例顱底脊索瘤和1例轉(zhuǎn)移性肺癌局部復(fù)發(fā)，2例完全緩解，12例病情穩(wěn)定。19例前列腺癌在放療后均在生化控制中[13]。急性不良事件共發(fā)生25例33例次，發(fā)生率為71.43%。放療相關(guān)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)輕微，主要表現(xiàn)為口干、脫發(fā)、尿頻、尿急、色素沉著等1級不良反應(yīng)，僅1例患者出現(xiàn)與放療相關(guān)的1級腦損傷，肺癌伴發(fā)的肺氣腫、肝癌伴發(fā)的肝硬化均未出現(xiàn)加重?？偟哪[瘤控制情況較好，特別是對X射線放療抗拒的顱底脊索瘤、軟骨肉瘤和腹膜后軟組織肉瘤[14]。

武威碳離子治療系統(tǒng)是國內(nèi)首臺自創(chuàng)碳離子治療系統(tǒng)。截至2019年2月25日，共46例受試者完成臨床試驗(yàn)，平均隨訪3個(gè)月。受試者年齡范圍在19～75歲，其中中位年齡為47歲，男性為30例（65%），女性為16例（35%）?；颊咧委煵课环植及^部15例、胸部5例、腹部8例、盆腔9例和四肢脊柱9例。在46例受試者中，有7例腫瘤病例使用點(diǎn)掃描技術(shù)進(jìn)行治療，另外39例則使用了均勻掃描技術(shù)，其中有2例使用了呼吸門控技術(shù)。隨訪結(jié)果表明，46例腫瘤患者的局部控制率為100%，其中1例病例完全緩解，10例病例部分緩解，35例病例病情穩(wěn)定，無疾病進(jìn)展的病例，驗(yàn)證了碳離子放療技術(shù)的有效性。不良事件共發(fā)生45例246例次，發(fā)生率為97.83%，不良反應(yīng)類型均為1～2級不良反應(yīng)，不良反應(yīng)癥狀以皮膚、黏膜及消化道反應(yīng)為主，無3級以上不良反應(yīng)發(fā)生，未發(fā)生與器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。因此，碳離子放療的安全性同樣得到驗(yàn)證[15]。

截止到2021年5月，上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院已治療腫瘤患者3 565例，年治療量居國際粒子治療機(jī)構(gòu)前列。隨著臨床技術(shù)不斷突破，可收治40余種病種，主要圍繞鼻咽癌、顱內(nèi)顱底腫瘤、肺癌、肝癌和前列腺癌及胰腺癌等展開臨床治療及研究[16]。相對發(fā)展較晚的武威重離子中心，目前已有316例患者接受重離子治療（含臨床試驗(yàn)46例），主要集中于腦膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌等14個(gè)病種，療效顯著，耐受性良好。此外，武威重離子中心創(chuàng)造了國內(nèi)首例重離子治癌“旁觀效應(yīng)”和“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，率先在國內(nèi)開展了重離子乳腺癌治療、重離子膀胱癌治療[17]。

3.小結(jié)與展望

近年來，隨著科技的發(fā)展腫瘤的治療手段不斷更新迭代，但我國重離子放療系統(tǒng)的臨床應(yīng)用，充分證明了重離子射線對于惡性腫瘤治療的優(yōu)越性。

首先無論是硬件配套設(shè)施還是相關(guān)技術(shù)指標(biāo)，我國上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院質(zhì)子重離子設(shè)備和武威碳離子治療系統(tǒng)均具有良好表現(xiàn)，呼吸門控技術(shù)以及多角度的治療頭和全面的掃描模式擴(kuò)大了重離子技術(shù)可治療惡性腫瘤的范圍，某些技術(shù)指標(biāo)水平達(dá)到國際前列。其次臨床實(shí)踐應(yīng)用表明，重離子放療腫瘤患者的局部控制率和年生存率均有明顯的提高，且放療不良反應(yīng)在可接受水平，表明我國重離子治療系統(tǒng)對惡性腫瘤具有良好療效，安全性同樣得到驗(yàn)證。另外由于重離子射線因其獨(dú)特的能量特點(diǎn)，在對癌細(xì)胞殺傷效果好的同時(shí)對病灶周圍健康組織損傷小，特別是對于抗拒光子放療的腫瘤、乏氧腫瘤、不能耐受手術(shù)治療的腫瘤以及某些特殊部位難治性腫瘤，具有重要治療優(yōu)勢，這也將成為解決難治腫瘤的一道新的曙光[18]。此外，隨著重離子治療系統(tǒng)低分割研究的不斷發(fā)展，放療次數(shù)明顯減少，放療療程的縮短，大大地提高了治療依從性和腫瘤控制率[19]?？傊?，未來重離子放療治療腫瘤具有更廣闊的前景，也推進(jìn)了更有效治療惡性腫瘤的醫(yī)學(xué)技術(shù)的更新和發(fā)展。

重離子放射治療癌癥的優(yōu)勢是毋庸置疑的，然而其發(fā)展尚存在不少限制因素。首先，放療技術(shù)與方案需要進(jìn)一步突破和優(yōu)化，目前重離子放療引起的不良反應(yīng)程度較輕，但發(fā)生率仍然很高，重離子放療癌癥的機(jī)制仍需要更深層次的探索和研究。其次是經(jīng)濟(jì)因素，重離子放療系統(tǒng)本身的建設(shè)、運(yùn)行及維護(hù)等成本較高，導(dǎo)致放療費(fèi)用高昂，醫(yī)療保障體系和患者的經(jīng)濟(jì)承受能力也是必須考慮的環(huán)節(jié)。相比于普通的光子加速器，重離子放射治療設(shè)施的能量較高，產(chǎn)生的輻射產(chǎn)物較多，其安全性和輻射防護(hù)的要求較高，嚴(yán)格完善的輻射防護(hù)管理建設(shè)是亟待解決的重大問題[19,20]。因此，提高重離子放療的療效，更加規(guī)范放射放量，更精確放射束流，并嚴(yán)格執(zhí)行輻射防護(hù)以最小化放療相關(guān)的不良反應(yīng)，在具有良好治療效果的同時(shí)降低醫(yī)療成本費(fèi)用，全方位提升患者的生存質(zhì)量，是目前重離子治療所面臨重要發(fā)展挑戰(zhàn)，同時(shí)也將是重離子治療技術(shù)得到更高發(fā)展的機(jī)遇。

目前，重離子放療治療惡性腫瘤在我國具有良好的發(fā)展條件，如掌握先進(jìn)的核心關(guān)鍵技術(shù)、良好的臨床試驗(yàn)條件。此外中國科學(xué)院近代物理研究所自主研發(fā)的重離子腫瘤治療技術(shù)，建設(shè)成本方面比德國西門子技術(shù)降低了50%左右[21]。這表明我國重離子技術(shù)擁有較其他國家更低的價(jià)格成本，在眾多優(yōu)勢條件下，我國重離子治療技術(shù)將應(yīng)用更加廣泛，發(fā)展更加快速，也將更好地造福腫瘤患者，為減輕個(gè)人和社會疾病負(fù)擔(dān)作出貢獻(xiàn)。