楊家云，楊 軍，那楊艷，陳國慶，周 竹，楊秋燕

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 云南省慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，云南 昆明 650000；2.云南省臨滄市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，云南 臨滄 677000)

20世紀(jì)末，美國FDA批準(zhǔn)帕立骨化醇用于成年人和兒童慢性腎臟疾病繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥(Secondary hyperparathyroidism，SHPT)的預(yù)防和治療[1]，2018年3月帕立骨化醇注射液在中國上市后逐漸在臨床中使用，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道表明，難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者應(yīng)用帕立骨化醇治療效果顯著，且很少出現(xiàn)高鈣血癥、高磷血癥等不良反應(yīng)[2]。但目前對于帕立骨化醇的相關(guān)臨床使用報(bào)道中涉及少數(shù)民族人群的數(shù)據(jù)較少。臨滄市是我國西南邊疆一個(gè)多民族聚居地級市，有23個(gè)少數(shù)民族，其中拉祜族、佤族、傣族、布朗族的人口比例占少數(shù)民族人口的絕大多數(shù)。與發(fā)達(dá)地區(qū)相比，臨滄市醫(yī)療技術(shù)水平發(fā)展較為落后，目前尚缺乏對本地區(qū)維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者帕立骨化醇治療SHPT的相關(guān)研究。本研究選擇相關(guān)人群進(jìn)行治療有效性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查研究對象

經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取臨滄市人民醫(yī)院血液透析中心2021年MHD患者268名，采用免疫化學(xué)熒光法測其血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平，最終將納入研究的72例患者分為2組(實(shí)驗(yàn)組、對照組)。實(shí)驗(yàn)組36例，男性18例，女性18例，漢族25例，少數(shù)民族11例；平均年齡55.61歲，平均透析月齡38.06個(gè)月；其中原發(fā)性腎小球腎炎30例，糖尿病腎病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，血管炎1例，梗阻性腎病1例，高血壓腎病1例。對照組36例，男性26例，女性10例，漢族24例，少數(shù)民族12例；平均年齡46.42歲，平均透析月齡41.36個(gè)月；其中原發(fā)性腎小球腎炎24例，糖尿病腎病8例，梗阻性腎病3例，獨(dú)腎1例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均知曉該研究內(nèi)容，并簽署知情告知書；(2)血液透析治療時(shí)間≥3個(gè)月；(3)iPTH ≥300 pg/mL、血清鈣≤2.75 mmol/L、血清磷≤1.61 mmol/L、鈣磷乘積(Ca×p)<55 mg/dL；(4)未使用過維生素 D 受體激動(dòng)劑或擬鈣劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)行甲狀旁腺切除術(shù)史者；(2)高鈣血癥>2.75 mmol/L 或 Ca×P>65 mg/dL；(3)孕期、哺乳期或進(jìn)入研究后6個(gè)月后計(jì)劃懷孕者；(4)對研究藥物不能耐受或有過敏史；(5)嚴(yán)重感染、惡性腫瘤者；乙肝活動(dòng)期者。

1.2 研究方法

對照組患者常規(guī)進(jìn)行血液透析治療3次/周，并進(jìn)行血液灌流治療1～2次/月、血液濾過治療1～2次/月，同時(shí)配合必要的藥物治療，控制血磷及血鈣。實(shí)驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上使用帕立骨化醇進(jìn)行治療，使用帕立骨化醇注射液5～10 ug透析中給藥、1～2次/周，并根據(jù)iPTH、血鈣、血磷的檢測結(jié)果調(diào)整帕立骨化醇的使用劑量。用藥開始后4周、12周、24周隨訪監(jiān)測iPTH變化情況，同時(shí)采集合并用藥及不良事件信息。通過對照試驗(yàn)分析帕立骨化醇治療SHPT的有效性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

研究數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3，4]：顯效：iPTH水平與治療前相比，降低幅度>75%；有效：iPTH水平與治療前相比降低幅度25%～75%；無效：iPTH水平與治療前相比，降低幅度<25%；總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

治療24周后，實(shí)驗(yàn)組總有效為94.44%(34/36)，對照組總有效為41.67%(34/36)，實(shí)驗(yàn)組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療后2組有效率比較[n(%)]

2.2 2組患者治療后iPTH變化

治療24周后，實(shí)驗(yàn)組iPTH達(dá)標(biāo)(iPTH≤300 pg/mL)占比47.22%，對照組iPTH達(dá)標(biāo)占比2.78%，實(shí)驗(yàn)組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 藥物安全性評價(jià)

實(shí)驗(yàn)組用藥過程中1例出現(xiàn)高鈣血癥而停藥；2例出現(xiàn)惡心、嘔吐，經(jīng)對癥處理后緩解而繼續(xù)接受治療，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.33%，藥物不良反應(yīng)少，較為安全。

表2 2組患者iPTH指標(biāo)比較[n(%)，pg/mL]

3 討論

SHPT是MHD患者最常見的并發(fā)癥之一，同時(shí)也是患者致殘和致死的主要病因[5]，SHPT的發(fā)生及發(fā)展由多因素多機(jī)制參與，防治原則需綜合評估血鈣、血磷、iPTH、維生素D等水平，兼顧個(gè)體化及社會(huì)環(huán)境因素，才能制定出適合每個(gè)患者的治療方案。目前SHPT治療手段包括藥物治療及手術(shù)治療，藥物治療包括活性維生素D及類似物、磷結(jié)合劑、擬鈣劑等。臨滄市地處中國西南邊疆，為少數(shù)民族聚居地區(qū)，醫(yī)療水平相對滯后，居民就醫(yī)意識低且存在地方性偏方、草藥的濫用，導(dǎo)致MHD患者人數(shù)逐年上升。而隨著國家醫(yī)保政策的優(yōu)化及普及，臨滄市7縣1區(qū)均建立了血透中心，MHD患者治療質(zhì)量逐年提高、患者生存期明顯延長。據(jù)臨滄市血液透析質(zhì)控中心統(tǒng)計(jì)，本地MHD患者SHPT的發(fā)病率高達(dá)93.39%，而接受規(guī)范治療的病人卻不多。SHPT的規(guī)范性治療是臨滄市迫切需要解決的難題之一。

1，25二羥維生素D3(1，25(OH)2D3)可直接對甲狀旁腺的細(xì)胞增生產(chǎn)生抑制作用，從而抑制iPTH的合成和分泌。1，25(OH)2D3的合成隨著慢性腎衰竭的發(fā)生發(fā)展逐漸減少是患者在血液透析之后容易引發(fā)SHPT的一個(gè)關(guān)鍵因素[6]。帕立骨化醇作為選擇性維生素D受體激動(dòng)劑進(jìn)入人體后可迅速與各組織的維生素D受體、類視黃醇X受體在配體結(jié)合區(qū)相結(jié)合，形成的復(fù)合物可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而達(dá)到維持鈣磷代謝、平衡iPTH的目的[7]。同時(shí)帕立骨化醇能選擇性增加維生素D受體在甲狀旁腺中的表達(dá)，增加甲狀旁腺中鈣敏感受體的表達(dá)，特異性抑制PTH合成和分泌，達(dá)到降低PTH的目的的同時(shí)不增加維生素D在腸道中的表達(dá)，減少腸道鈣吸收從而降低高鈣血癥發(fā)生率。通過對照試驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇治療SHPT效果明顯。實(shí)驗(yàn)組iPTH在治療1～3月后穩(wěn)步下降，臨床癥狀緩解，總有效率94.44%，降低iPTH作用明顯優(yōu)于對照組，且在減少藥物劑量后仍有維持作用，藥物不良反應(yīng)少，使用較為安全，本研究數(shù)據(jù)與王海洋[8]、程亞芬等[9]、劉玉梅[10]的研究結(jié)果基本相符。觀察實(shí)驗(yàn)組患者iPTH變化還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后iPTH的控制達(dá)標(biāo)率由4周后的27.78%>至24周后的47.22%，iPTH>585 pg/mL的未控制患者由30.56%降至7.78%，而對照組iPTH控制達(dá)標(biāo)率基本沒有明顯的變化?；谟袩o不良反應(yīng)觀察，治療組中出現(xiàn)1例高鈣血癥患者，提示活性維生素D類藥物常常難以控制患者的高鈣血癥和或高磷血癥，出現(xiàn)甲狀旁腺增生及腺瘤發(fā)生，增加甲狀旁腺切除術(shù)幾率，因此，帕立骨化醇聯(lián)合擬鈣劑的應(yīng)用值得進(jìn)一步探索，據(jù)相關(guān)研究顯示，活性維生素D類藥物聯(lián)合西那卡塞治療SHPT 3月后患者甲狀旁腺體積明顯小于治療前[11]，因此合理并個(gè)體化制定藥物方案能提高療效、減少藥物副作用、降低有創(chuàng)操作率。經(jīng)過本研究證實(shí)，在MHD患者SHPT的治療中使用帕立骨化醇能顯著提高總有效率，改善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平且相對安全，值得在臨床中推廣使用。