王祝君，王忠平，梁詠雪，姜 霞

(昆明市延安醫(yī)院 呼吸與危重癥二科，云南 昆明 650000)

慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)將導(dǎo)致臨床癥狀惡化，氣道炎癥復(fù)發(fā)，肺功能急速下降，甚至提高死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一個(gè)異質(zhì)性疾病，20%～40%的COPD患者存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥表型[2，3]，參與了Th2型免疫反應(yīng)炎癥。DOPD的異質(zhì)性給臨床醫(yī)生對(duì)患者的診斷、預(yù)后、管理帶來(lái)了挑戰(zhàn)。近期的慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)指南建議將外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為鑒別COPD表型的生物標(biāo)志物[1]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)是一個(gè)無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)單的測(cè)定方法，它與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[4]。然而，嗜酸性粒細(xì)胞與FeNO之間的相關(guān)性在COPD不同表型患者間的關(guān)系目前仍未確定，故本研究旨在探討二者之間關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法.

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)2019年GOLD指南選取2019年7月—2021年7月在昆明市延安醫(yī)院住院部就診的COPD急性加重期患者90例，以外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比(eosinophil count percentage，EOS%)為臨界值，將COPD急性加重期患者分為嗜酸性粒細(xì)胞表型組和非嗜酸性粒細(xì)胞表型組。

2組受試者年齡、性別、體重指數(shù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組研究對(duì)象臨床基本資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)慢阻肺急性加重期患者選取咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時(shí)加重或痰量增多，或咳黃濃痰或者是需要改變用藥方案的患者，并根據(jù)病情給予規(guī)范化抗感染治療及全身性激素相應(yīng)治療，收集患者住院時(shí)間數(shù)據(jù)及靜脈激素總用量數(shù)據(jù)。(2)依從性好，能夠完成外周血采集以及FeNO、肺功能檢查。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)有嚴(yán)重的心功能不全，如：急性肺水腫；(2)有影響嗜酸性粒細(xì)胞百分比的免疫相關(guān)疾病和過(guò)敏相關(guān)疾病、寄生蟲(chóng)??；(3)有其他慢性肺部疾病，如：肺結(jié)核、間質(zhì)性肺病、肺癌、氣胸、哮喘慢阻肺重疊綜合征、哮喘、慢性支氣管炎。

1.3 方法

(1)在入院第1 d就診時(shí)采集外周靜脈血，測(cè)定EOS%、中性粒細(xì)胞百分比(percentage of neutrophils，N%)及CRP水平。(2)在入院第1 d就診時(shí)通過(guò)FeNO檢測(cè)儀，測(cè)定FeNO值。檢查當(dāng)天避免使用靜脈及吸入性糖皮質(zhì)激素、各種支氣管擴(kuò)張劑。(3)肺功能的測(cè)定使用MS-PFT肺功能儀進(jìn)行肺功能檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組受試者FeNO、EOS%、N%、肺功能(FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC)水平及CRP的比較

COPD急性加重期患者嗜酸性粒細(xì)胞表型組的FeNO、外周血EOS%明顯高于非嗜酸性粒細(xì)胞表型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRP、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比及FEV1/FVC在COPD患者嗜酸性粒細(xì)胞表型組、非嗜酸性粒細(xì)胞表型組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。嗜酸性粒細(xì)胞表型組的中性粒細(xì)胞百分比(N%)低于非嗜酸性粒細(xì)胞表型組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者觀察指標(biāo)比較

2.3 COPD急性加重期指標(biāo)的相關(guān)性分析

嗜酸性粒細(xì)胞表型組的FeNO與外周血EOS%呈正相關(guān)性(r=0.36，P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與CRP、肺功能無(wú)明顯相關(guān)性(r=-0.30，0.32，0.27，均P>0.05)；非嗜酸性粒細(xì)胞表型組的FeNO與外周血EOS%、CRP、肺功能無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.25，-0.12，-0.09，-0.08，均P>0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

2.4 2組住院平均天數(shù)及靜脈使用激素總量的比較

與非嗜酸性粒細(xì)胞表型組比較，嗜酸性粒細(xì)胞表型組的住院平均天數(shù)短(P<0.05)，靜脈使用激素總量小(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表3 FeNO與EOS%、FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC、CRP的相關(guān)性分析

表4 2組住院平均天數(shù)及靜脈使用激素總量的比較

3 討論

慢阻肺的病理機(jī)制十分復(fù)雜，其根本的細(xì)胞學(xué)與分子學(xué)機(jī)制仍有很多未知。一個(gè)可靠的、容易測(cè)量的、臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物將極有用的改善患者的預(yù)后。2019年GOLD指南建議將嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)COPD患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素可能的反應(yīng)性[1]，提供可靠的慢阻肺管理策略。慢阻肺根據(jù)其臨床相關(guān)特點(diǎn)可進(jìn)行一系列分型，其中就包括嗜酸性表型的慢阻肺。在一定條件下，趨化因子(如CCL5，CCL11，CCL13)、細(xì)胞因子(如IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-10等)和細(xì)胞毒性產(chǎn)物，這一系列炎癥因子使得嗜酸性粒細(xì)胞向肺組織聚集，導(dǎo)致嗜酸性表型COPD個(gè)體更容易急性加重。大多數(shù)研究均發(fā)現(xiàn)，在COPD患者中，嗜酸性粒細(xì)胞表型個(gè)體更容易出現(xiàn)反復(fù)的急性加重，返院率高，但平均住院時(shí)間短[5]，接受吸入糖皮質(zhì)激素效果更佳，獲益更多[6，7]。近年來(lái)，一系列單克隆抗體和分子療法涉及于炎癥通路研究。Pavord等人[8]對(duì)中重度COPD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)嗜酸性表型的COPD患者在使用美泊利單抗治療后急性加重風(fēng)險(xiǎn)有所降低。相同的結(jié)果在另外2個(gè)研究中顯示，使用benralizumab的嗜酸性表型COPD患者獲得了更低的急性加重頻率[9]。本研究表明COPD急性加重期患者，嗜酸性粒細(xì)胞表型患者的住院時(shí)間相對(duì)短，且激素的總用量較非嗜酸性粒細(xì)胞表型患者相對(duì)少，推測(cè)可能是嗜酸性粒細(xì)胞表型患者對(duì)激素的反應(yīng)良好的原因，從而病情恢復(fù)快。而非嗜酸性粒細(xì)胞表型組慢阻肺患者，中性粒細(xì)胞明顯升高，靜脈使用激素的總量更多，治療療程更長(zhǎng)，考慮與此類表型的病情嚴(yán)重程度及細(xì)菌感染所致炎癥反應(yīng)相關(guān)[10]。

FeNO具有快速便捷的特點(diǎn)，與嗜酸性炎癥息息相關(guān)，是中央氣道2型炎癥的標(biāo)志物，目前對(duì)支氣管哮喘患者具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。但是COPD患者的FeNO的水平與外周血嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外研究存在很大爭(zhēng)議。本研究表明，與健康人群比較，F(xiàn)eNO在慢阻肺急性加重期患者中有升高，與部分研究結(jié)果一致[11，12]，但目前尚無(wú)鑒別慢阻肺與健康人群的FeNO最佳界值界定。有研究認(rèn)為COPD患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞與FeNO、FEV1/預(yù)計(jì)值百分比均有正相關(guān)性[13，14]。而Gao[15]研究認(rèn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比與FeNO在COPD患者中無(wú)相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺急性加重期患者，嗜酸性粒細(xì)胞表型患者的FeNO水平相對(duì)高，且與外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比水平呈正相關(guān)性，提示在慢阻肺急性加重期，本研究可將FeNO水平用于判斷慢阻肺急性加重患者的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平，以指導(dǎo)臨床糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體的治療運(yùn)用。這與上述提到的部分國(guó)內(nèi)外研究一致。

本研究存在一定局限，研究樣本量有限，觀察時(shí)間有限，因此未來(lái)需要多中心、大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的觀察方案繼續(xù)研究。