宋銳強(qiáng)，鄭天喜，周信方，程艷博

（河南大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（鄭州市第三人民醫(yī)院），河南 鄭州 450000）

0 引言

食管癌是目前世界常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其全世界發(fā)病率排第7位，中國(guó)則排第3位，手術(shù)切除仍是食管癌治療的重要方法。目前我國(guó)食管癌都手術(shù)可切除率為90%～97%，但術(shù)后各種并發(fā)癥發(fā)生率居高不下，吻合口瘺和肺部并發(fā)癥是術(shù)后最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，常常被認(rèn)為是導(dǎo)致食管癌患者病情加重或死亡的主要誘因[1-3]。隨著我國(guó)胸腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展及快速康復(fù)理念的深入為降低食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率提供了新的方向，近年來(lái)有學(xué)者已經(jīng)在臨床工作中證實(shí)微創(chuàng)手術(shù)與快速康復(fù)理念相結(jié)合明顯降低了術(shù)后病死率[4-7]。目前多數(shù)研究結(jié)果為單一中心研究，病人真實(shí)獲益程度各有不同，筆者為了全面深入了解腔鏡手術(shù)患者在快速康復(fù)理念下的真實(shí)獲益情況，為此本人采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)其進(jìn)行了分析，望為今后臨床工作提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 研究類型

胸腹腔鏡治療食管癌快速康復(fù)治療和傳統(tǒng)護(hù)理治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象

確診為食管癌患者且行微創(chuàng)手術(shù)（手術(shù)方式為胸腹腔鏡聯(lián)合下Mckeown手術(shù)或Ivor-Lewis手術(shù)）切除或新輔助治療后行微創(chuàng)手術(shù)切除。排除合并其它嚴(yán)重內(nèi)科疾病如心功能不全、肺功能不全、糖尿病、心臟瓣膜病、腦動(dòng)脈瘤等。

1.1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組采用微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合傳統(tǒng)護(hù)理理念；實(shí)驗(yàn)組采用微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合快速康復(fù)[8-9]。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

術(shù)后住院時(shí)間、住院費(fèi)用、術(shù)后排氣時(shí)間、拔出引流管時(shí)間、吻合口瘺發(fā)生率、再入院率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中文和英文文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)未報(bào)道相關(guān)結(jié)局指標(biāo)或無(wú)法獲取所需研究數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于胸腹腔鏡治療食管癌快速早期康復(fù)和傳統(tǒng)護(hù)理治療的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索以建庫(kù)至2021年2月。中文單詞檢索包括：食管癌；快速康復(fù)治療；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；胸腔鏡手術(shù)等；英文檢索詞包括：carcinoma of esophagus；Enhanced recovery after surgery；Systematic review; Surgery；video-assisted thoracoscope surgery。

1.3 文獻(xiàn)遴選與數(shù)據(jù)整理

由兩位研究員分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、提取所需數(shù)據(jù)資料并核對(duì)，在有爭(zhēng)議時(shí)由第三位研究員參與解決。在進(jìn)行文獻(xiàn)遴選過(guò)程中首先將題目及摘要進(jìn)行閱讀，排除與之無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)后，仔細(xì)審核全文是否能夠被納入。所需要整理資料的主要內(nèi)容包含：①所涉及研究的基礎(chǔ)性信息，包含文題、第一作者和所研究的時(shí)限等；②研究調(diào)查對(duì)象的基本特征，包含了各組的樣本數(shù)量、年齡、性別及結(jié)局指標(biāo)等；③采取干預(yù)的具體措施等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估要素；⑤結(jié)局指標(biāo)與方法結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

選擇兩位研究者以Cochrane手冊(cè)為指導(dǎo)進(jìn)行RCT文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用RevMan 5.4進(jìn)行評(píng)價(jià)。計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)危險(xiǎn)度（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%的置信區(qū)間。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采取絕對(duì)危險(xiǎn)度（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采取均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià);若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性即(I2＞50%)，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)遴選流程及結(jié)果

初步遴選出1254篇文獻(xiàn)，經(jīng)排除后，最終共納入22[10-31]個(gè)RCT研究，包含2728例患者，其中對(duì)照組1321例，實(shí)驗(yàn)組1407例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后住院時(shí)間

共納入21個(gè)研究[10-14,16-31]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組術(shù)后住院時(shí)間較對(duì)照組短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：［MD=-3.51，95%CI（-4.22，-2.79），P＜0.00001］(圖2)。

圖2 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組術(shù)后住院時(shí)間Meta分析結(jié)果

2.3.2 術(shù)后排氣時(shí)間

共納入9個(gè)研究[23-31]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組術(shù)后排氣時(shí)間較對(duì)照組早，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：［MD=-0.84，95%CI（-1.05，-0.63），P＜0.00001］(圖3)。

圖3 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組術(shù)后排氣時(shí)間Meta分析結(jié)果

2.3.3 住院費(fèi)用

共納入5個(gè)研究[24,25,27,29,31]。隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組住院費(fèi)用較對(duì)照組少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：［MD=-0.46，95%CI（-0.65，-0.27），P＜0.00001］(圖4)。

2.3.4 拔出引流管時(shí)間

共納入5個(gè)研究[17,23,27,28,29]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組術(shù)后拔出引流管時(shí)間較對(duì)照組早，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：［MD=-2.81，95%CI（-4.18，-1.43），P＜0.0001］(圖5)。

圖5 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組拔出引流管時(shí)間的Meta分析結(jié)果

2.3.5 吻合口瘺發(fā)生率

共納入15個(gè)研究[10-14,16-22,29-31]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.74，95%CI（0.55，0.99），P=0.04］(圖6)。

圖6 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組吻合口瘺發(fā)生率Meta分析結(jié)果

2.3.6 再入院率

共納入10個(gè)研究[10-13,16,18,19,21-22,24]。固定效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組再入院率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，［OR=1.20，95%CI（0.87，1.65），P=0.26］(圖7)。

圖7 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組再入院率Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚

以再入院率指標(biāo)為例繪制漏斗圖分析。結(jié)果表明納入的各研究大致對(duì)稱分布在倒置的漏斗圖內(nèi)頂端，提示所納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果影響較小(圖8)。

圖8 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組再入院率的漏斗圖

3 討論

食管癌術(shù)后禁食、營(yíng)養(yǎng)狀況差、吻合口瘺、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是影響患者康復(fù)速率的關(guān)鍵，也長(zhǎng)期困擾胸科醫(yī)師。ERAS的出現(xiàn)以及經(jīng)過(guò)20年的臨床實(shí)踐，已在諸多臨床科室獲得滿意的結(jié)果。胸科醫(yī)師嘗試將先進(jìn)的胸腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)與快速康復(fù)有機(jī)結(jié)合，李印等醫(yī)師提出以“MIE、免管免禁、李氏吻合”為特色的胸腹腔鏡微創(chuàng)食管癌ERAS干預(yù)措施大大縮短了胸外科患者康復(fù)的時(shí)間、減輕了患者術(shù)后不適癥狀，減少了術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率[32]。本文對(duì)22項(xiàng)RCT研究進(jìn)行分析，其結(jié)果系統(tǒng)性論證了ERAS方案在微創(chuàng)食管癌手術(shù)中的優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)圍術(shù)期治療理念相比ERAS模式有更短的術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后胃腸道恢復(fù)時(shí)間、降低了術(shù)后一系列并發(fā)癥的發(fā)生率，同時(shí)并未增加吻合口瘺的發(fā)生率、及再入院率，從而進(jìn)一步證實(shí)了疾病的治療非單一學(xué)科的模式，而是多學(xué)科、多團(tuán)隊(duì)合作的結(jié)果。這結(jié)論與Zhang Z、Marinus[33]等學(xué)者的研究結(jié)果一致。但是在此次研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后首次排氣時(shí)間、住院費(fèi)用、拔管時(shí)間的對(duì)比時(shí)發(fā)現(xiàn)存在較大異質(zhì)性，遂進(jìn)行亞組分析，以國(guó)內(nèi)和國(guó)外分組進(jìn)行再次對(duì)比，結(jié)果異質(zhì)性較前相仿，并未減小。因此筆者在尋找原因的過(guò)程中結(jié)合自身工作經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為ERAS的初衷是為加速患者康復(fù)并非加速出院，臨床實(shí)踐中可能出現(xiàn)確因患者術(shù)后恢復(fù)情況較快，而給部分醫(yī)師釋放了一些錯(cuò)誤信號(hào)，造成為了出院而出院，因而產(chǎn)生的異質(zhì)性，此情況還需更深入探究。其次在全球范圍內(nèi)尚未建立標(biāo)準(zhǔn)變化的ERAS指南，致使在液體復(fù)蘇、麻醉管理等方面以及同行之間的認(rèn)識(shí)和技術(shù)存在差異[34]。以再入院率為例進(jìn)行偏倚研究時(shí)結(jié)果顯示，所研究文獻(xiàn)在倒漏斗圖中靠近中線且多匯聚于漏斗圖頂端，僅有少量研究靠近下部且對(duì)稱分布，考慮可能存在無(wú)意義的小樣本量研究結(jié)果未發(fā)表，若需消除發(fā)表偏倚，需更大樣本量、多中心的研究分析?？傮w認(rèn)為此次研究結(jié)果可信度較高。ERAS作為一種理念，是動(dòng)態(tài)變化的，是需要不斷完善的，相信隨著新材料、新方法、新技術(shù)、新理念的應(yīng)用，ERAS會(huì)更加完善，會(huì)使更多的患者從中獲益。

綜上所述快速康復(fù)聯(lián)合胸腹腔鏡手術(shù)不僅可以有效縮短患者術(shù)后住院時(shí)間、加快胃腸功能恢復(fù)、及早期拔管的同時(shí)不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕患者圍術(shù)期的痛苦，使患者從中獲益。