張永紅, 唐承宗, 劉永紅, 王 斌, 劉晨江,2*

(1. 新疆大學 化學學院 省部共建碳基能源資源化學與利用國家重點實驗室 石油天然氣精細化工教育部暨自治區(qū)重點實驗室 烏魯木齊綠色催化與合成技術(shù)重點實驗室,新疆 烏魯木齊 830017； 2. 新疆大學 未來技術(shù)學院,新疆 烏魯木齊 830017)

芳基偶氮是一類重要的有機結(jié)構(gòu)單元,廣泛存在于超分子自組裝體系、合成染料、藥物及天然產(chǎn)物骨架中。由于偶氮基容易進行轉(zhuǎn)化,因此在有機合成中應(yīng)用廣泛[1-3]。在早期,芳香偶氮化合物已被廣泛地用作染料,至今偶氮類染料不僅種類繁多,占整個商業(yè)染料市場的五成以上,且應(yīng)用廣泛,通常用于纖維紡織印染、皮革制作與加工以及食品著色等方面。因此,近年來,此類化合物的綠色及高效合成成為有機化學的一個研究熱點[4-6]。偶氮染料傳統(tǒng)的合成方法包括:(1)芳基重氮鹽的偶聯(lián)反應(yīng)；(2)酸催化氧化偶氮苯的瓦拉赫(Wallach)重排反應(yīng)；(3)芳基肼的氧化脫氫反應(yīng)；(4)芳基疊氮化合物的催化偶聯(lián)或熱分解反應(yīng)；(5)芳香伯胺與芳香亞硝基化合物的米爾斯(Mills)反應(yīng)。然而,大多數(shù)反應(yīng)存在反應(yīng)條件較為苛刻、反應(yīng)底物或催化劑等不穩(wěn)定、反應(yīng)效率以及反應(yīng)產(chǎn)率低等不足[4-7],在一定程度上限制了偶氮染料的合成及應(yīng)用。因此,發(fā)展一種便捷高效的偶氮化合物合成方法對于拓寬偶氮染料的應(yīng)用具有重要意義。

芳基三氮烯是一種多氮類有機合成砌塊,可作為偶氮源合成芳基偶氮化合物[8-12]。由于其反應(yīng)位點多[13]、容易制備性質(zhì)較重氮鹽更穩(wěn)定的化合物[14-15]等優(yōu)點,已經(jīng)作為一種芳基重氮鹽的可靠替代物用于碳碳鍵和碳雜鍵的構(gòu)筑[16-17],同時在碳氫鍵活化中可作為一種易修飾和離去的導向基團[18-19],以及在分析化學、有機化學、高分子化學、配位化學以及組合化學等領(lǐng)域也有重要應(yīng)用[20-26]。

基于此,本文在課題組前期發(fā)展的離子液體促進芳基三氮烯作為穩(wěn)定偶氮化試劑實現(xiàn)綠色偶氮化基礎(chǔ)上[9-12],以芳基三氮烯為芳基偶氮源,在無催化劑的溫和條件下,使用更加廉價易得的促進劑高效合成了萘酚類偶氮染料,并對其紫外-可見吸收光譜進行了研究(Scheme 1)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

UV-5300PC型紫外分光光度計。

無水乙醇、三氟乙醇(TFE)、苯胺、萘酚及其衍生物、亞硝酸鈉、四氫吡咯、磺胺甲惡唑、鹽酸、四氟硼酸、六氟磷酸等。所用試劑均為分析純。

1.2 芳基三氮烯底物的合成(以1-苯基三氮烯的合成為例)

將苯胺(0.93 g, 10.00 mmol)加入干燥潔凈的100.00 mL圓底燒瓶,并置于0 ℃冰水浴降溫至5 ℃以下。在攪拌下緩慢滴加2.00 mL濃鹽酸酸化,隨后稱取11.00 mmol亞硝酸鈉并溶于5.00 mL冷水后,緩慢將亞硝酸鈉溶液滴加至反應(yīng)體系中,5 min滴畢。為使重氮化反應(yīng)充分,反應(yīng)混合物在冰水浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)10 min,得到芳基重氮鹽酸鹽。在反應(yīng)體系中滴入分散有四氫吡咯(10.00 mmol)的1.20 M碳酸鉀溶液(10.00 mL),室溫攪拌0.5 h后,抽濾粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至100.00 mL圓底燒瓶中,用熱乙醇進行重結(jié)晶,即可得到所需的芳基三氮烯產(chǎn)物(Scheme 2)。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

1.3 Br?nsted酸促進偶氮染料的合成

將芳基三氮烯1(0.24 mmol)、萘酚2(0.20 mmol)和1.00 mL三氟乙醇溶劑加入到10.00 mL反應(yīng)管中。然后將22.00 μL六氟磷酸(HPF6, 60.00%水溶液,0.16 mmol)溶于1.00 mL溶劑后緩慢滴入反應(yīng)管中,在室溫下攪拌3 h。薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)完成后加入10.00 mL水,隨后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至100.00 mL的分液漏斗中,用乙酸乙酯(3×10.00 mL)萃取。合并有機相并用無水硫酸鎂干燥、過濾、濾液減壓濃縮,最后用柱層析色譜分離純化(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=100 ∶1～20 ∶1,V∶V)得到產(chǎn)物3(Scheme 3)。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件篩選與優(yōu)化

本研究選擇1-苯基三氮烯1a與β-萘酚2a作為模板底物,之后對反應(yīng)條件進行優(yōu)化(表1)。起初,本研究使用乙醇作為溶劑,對不同種類的Br?nsted酸促進劑進行了篩選(Entries 1～4),結(jié)果顯示,當促進劑為HPF6(60%水溶液)時,以86%的分離收率得到目標產(chǎn)物。隨后,選擇HPF6作為最優(yōu)促進劑,并對不同的溶劑進行考察(Entries 3, 5～7),結(jié)果表明,以三氟乙醇為溶劑時,能以91%的分離收率得到目標產(chǎn)物(Entry 7)。在確定促進劑種類后,本文對促進劑的用量進行考察(Entries 7～9),發(fā)現(xiàn)當使用0.8 eq. HPF6時,反應(yīng)效果最好,可以96%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。但是促進劑用量的升高或降低都會使反應(yīng)的產(chǎn)率下降。最后,本文對反應(yīng)物的摩爾比例進行考察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當投入β-萘酚和芳基三氮烯的量分別為0.20 mmol(1 eq.)和0.24 mmol(1.2 eq.)時,產(chǎn)率能達到99%(Entry 11)。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

2.2 底物的普適性

在得到最佳反應(yīng)條件后,本文對反應(yīng)底物的普適性進行了探索,結(jié)果如Scheme 4所示。首先,對α-萘酚和β-萘酚進行了考察,發(fā)現(xiàn)兩者均能與1-苯基三氮烯反應(yīng),并以優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。此后,對芳基三氮烯苯環(huán)上的不同取代基進行了考察(3b～3n)。結(jié)果表明,取代基在苯環(huán)的不同位置(鄰、間和對位)反應(yīng)都能夠順利發(fā)生,且不論是給電子基、吸電子基或大位阻基團反應(yīng)都能高效進行,并且相應(yīng)的偶氮化產(chǎn)物都能以優(yōu)異的產(chǎn)率(90%～99%)獲得。此外,鹵素取代基(3e,3g,3k)、含有活潑氫的取代基(3m)以及多官能團取代(3n)的底物亦能獲得很好的分離收率,此結(jié)果進一步說明該方法具有很好的底物普適性。同時,本文對產(chǎn)物的紫外可見吸收光譜進行了測試,發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物偶氮化合物的最大吸收波長位于472～500 nm的區(qū)間,且摩爾吸光系數(shù)大于104,該現(xiàn)象為目標分子偶氮染料分子中的π-π*電子躍遷所引起。此外,α-萘酚偶氮化產(chǎn)物相比β-萘酚偶氮化產(chǎn)物的最大紫外吸收波長有所紅移。產(chǎn)物偶氮染料分子苯環(huán)鄰、間和對位為推電子基團取代時,最大吸收波長相對吸電子基團取代略有紅移。

Scheme 4

2.3 磺胺藥物后修飾

為了證實該方法學的實用性,本文將該偶氮化方法用于藥物的后修飾。由于磺胺藥物具有較好的抗菌性和抗腫瘤活性,早在五十年前,磺胺類藥物已經(jīng)在臨床上大量使用[27]?；诖?本文期望該偶氮化方法應(yīng)用于磺胺類藥物的后修飾中,以期望獲得生物活性熒光探針分子。實驗操作如下:根據(jù)本課題組前期報道的方法[10-11],以磺胺甲惡唑為原料合成基于磺胺的芳基三氮烯1o。隨后在HPF6的促進下,與β-萘酚反應(yīng),以較高的產(chǎn)率得到了偶氮化產(chǎn)物3o(Scheme 5)。

Scheme 5

Scheme 6

2.4 反應(yīng)機理的探究

本文根據(jù)實驗數(shù)據(jù)和前期工作[10-11],提出了該偶氮化反應(yīng)可能的反應(yīng)機理(Scheme 6)。首先,HPF6的質(zhì)子與二級胺上的孤電子對結(jié)合,從而活化芳基三氮烯1a,得到基于芳基三氮烯的季銨鹽中間體A。隨后,釋放出一分子的四氫吡咯,轉(zhuǎn)化為芳基重氮鹽B,該芳基重氮鹽中間體可以作為親電試劑與親核試劑萘酚2a反應(yīng)生成醌式結(jié)構(gòu)中間體C。最后,醌式結(jié)構(gòu)中間體C通過脫質(zhì)子互變異構(gòu)生成目標產(chǎn)物,質(zhì)子被六氟磷酸根負離子捕獲生成六氟磷酸。

在Br?nsted酸HPF6的促進下,以芳基三氮烯為偶氮源,三氟乙醇作為溶劑,在溫和的無金屬催化下實現(xiàn)了萘酚的高效偶氮化反應(yīng)。通過紫外-可見吸收光譜對目標偶氮化合物進行表征,其最大吸收波長為472～500 nm(DMSO),摩爾吸光系數(shù)為3.90×104～1.14×105。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、原料易制備、促進劑廉價易得、產(chǎn)率高、底物普適性廣和操作簡便等優(yōu)點。