陳梅男， 吳曉雯， 胡怡然， 杭天依， 楊春梅

涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究活動必須嚴格遵守《赫爾辛基宣言》，符合國家相關(guān)法律法規(guī)及倫理指導(dǎo)原則，并充分尊重和保障受試者的權(quán)益。為此，國家頒布了多項法規(guī)用于規(guī)范我國醫(yī)學(xué)科研倫理要求，包括2016年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》、2017中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》、2020年國家藥監(jiān)局與國家衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布的新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)及2021年國家衛(wèi)健委發(fā)布的《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防、保健、康復(fù)、急救為一體的三級甲等綜合性醫(yī)院。近年來，隨著藥物研究和臨床研究國際化進程的加速，人體受試者的保護工作也越來越受到政府和社會的重視[1]。醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會受理并審查的研究項目數(shù)量逐年增長：以初始審查臨床試驗項目為例，由2019年的142項、2020年的193項增至2021年的217項，項目數(shù)量的不斷增長對醫(yī)院倫理審查質(zhì)量及受試者保護工作質(zhì)量亦提出了更高的要求。為不斷提高醫(yī)學(xué)研究項目的倫理審查質(zhì)量，推動多部門協(xié)調(diào)合作的受試者保護體系的建立與健全，2020年3月，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院依托“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項課題——“構(gòu)建以抗腫瘤新藥為主體的符合國際標準的示范性新藥臨床評價技術(shù)平臺”，向世界中聯(lián)申請了倫理審查體系-中醫(yī)藥研究倫理審查體系(Chinese Accreditation Program of Ethics Review System for CM Research，CAP)認證，并于2021年4月接受了CAP認證現(xiàn)場審核。本文以該醫(yī)院為案例，對醫(yī)院在建設(shè)倫理審查體系過程中的實踐從六個方面作概述和分析，以期與國內(nèi)同行交流經(jīng)驗，共同促進醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)醫(yī)學(xué)研究倫理審查的發(fā)展。

1 明確認證內(nèi)容和認證程序

中醫(yī)藥研究倫理審查體系認證是由世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會(以下簡稱世界中聯(lián))發(fā)起并組織實施的一個認證項目，是目前中國醫(yī)學(xué)倫理領(lǐng)域唯一的國家承認的合法認證項目[2]，對于推進我國醫(yī)學(xué)研究倫理審查發(fā)展具有重要意義[3]。CAP認證的發(fā)起單位——世界中聯(lián)是經(jīng)國務(wù)院批準，在國家民政部登記注冊，總部設(shè)在北京的國際性學(xué)術(shù)組織[4]。世界中聯(lián)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查體系要求》[5]第3.1.1 B規(guī)定：組織機構(gòu)應(yīng)當建立倫理審查體系的組織架構(gòu)，CAP認證是從醫(yī)療衛(wèi)生組織機構(gòu)、倫理委員會、倫理委員會辦公室以及研究者和研究人員四個方面審查醫(yī)院是否符合認證技術(shù)規(guī)范要求。認證周期為三年，包括初次審核和監(jiān)督審核，初次審核又包括文件審核和現(xiàn)場審核。認證程序見圖1。

圖1 中醫(yī)藥研究倫理審查體系(CAP)認證程序

2 建立倫理審查體系組織架構(gòu)及相關(guān)管理制度

在體系建立之初，系統(tǒng)學(xué)習(xí)倫理相關(guān)法律、法規(guī)、政策和指南，包括《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》 《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》 《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》 《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，以及《赫爾辛基宣言》 《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》等。在遵守上述法律、法規(guī)、政策和指南的前提下，對照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查體系要求》[5]，結(jié)合醫(yī)院工作實際，明確了倫理審查體系職責及涉及的各部門職責，建立了倫理審查體系組織架構(gòu)及相關(guān)管理制度。

醫(yī)院倫理審查體系組織架構(gòu)涵蓋以下人員及部門：體系負責人、科研處、藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室、倫理委員會(包括倫理辦公室)等。管理制度文件涵蓋研究項目管理、合同管理、培訓(xùn)管理、研究質(zhì)量管理、倫理審查體系資源配置管理、研究人員管理等多個方面。明確倫理審查體系職責及組織架構(gòu)標志著醫(yī)院倫理審查體系正式建立，相關(guān)管理制度的建立使得各部門相關(guān)人員在體系建設(shè)、運行及不斷完善過程中能夠明確各自的職責所在，進而促使醫(yī)學(xué)研究項目的倫理審查和質(zhì)量管理更加規(guī)范、更為標準。見圖2。

圖2 醫(yī)院倫理審查體系組織架構(gòu)及各部門職責

3 系統(tǒng)修訂并完善倫理委員會操作規(guī)程

倫理委員會的運行需要章程、工作制度及標準操作規(guī)程(SOP)的支撐，其中，章程是根本，工作制度是基礎(chǔ)，SOP是倫理委員會開展審查工作的具體依據(jù)[6]，而完善健全的SOP是倫理審查規(guī)范發(fā)展的重要保證[7]。自2020年5月起，依據(jù)上述倫理相關(guān)法規(guī)、規(guī)定，同時對照認證要求[5]中關(guān)于倫理委員會及倫理辦公室要求的細則，系統(tǒng)修訂了現(xiàn)行3.0版SOP。

歷經(jīng)三輪“文件提交-世界中聯(lián)審核(意見反饋)-文件修訂(再提交)”，最終于2020年11月通過文件審核，定稿3.1版SOP。文件審核階段發(fā)現(xiàn)的主要問題總結(jié)見表1。通過歷時半年的文件審核，倫理委員會的標準操作規(guī)程修訂得更完善，進而促使項目倫理審查工作更為規(guī)范和一致。

表1 醫(yī)院倫理審查體系文件審核階段發(fā)現(xiàn)的主要問題

4 開展體系相關(guān)人員倫理培訓(xùn)

在準備開展CAP認證之前，醫(yī)院在倫理培訓(xùn)方面一直局限于倫理委員會內(nèi)部的委員及秘書培訓(xùn)/繼續(xù)教育：每年組織委員參加各類倫理或臨床試驗相關(guān)的培訓(xùn)或?qū)W習(xí)，日常審查需要組織開展審查會議前半小時的內(nèi)部培訓(xùn)，主要由倫理委員會委員就各類審查的要點進行培訓(xùn)，或由倫理秘書就SOP或?qū)彶楣ぷ鞅硖顚憜栴}、審查流程方面的改動對委員進行培訓(xùn)。倫理委員會培訓(xùn)計劃的執(zhí)行對于提高委員的審查能力、保證審查工作的一致性十分重要且必要。

然而，僅提高倫理委員會的審查能力，研究者的倫理意識不夠或不能同步提高，也難以保證委員會良好運轉(zhuǎn)。張海洪[8]學(xué)者在《論倫理委員會的培訓(xùn)職能》中指出：倫理委員會的培訓(xùn)對象應(yīng)該包括開展涉及人的研究的研究者以及倫理委員會委員(包含倫理委員會辦公室工作人員)。為了提高研究者及體系相關(guān)管理部門工作人員對倫理審查及醫(yī)學(xué)研究受試者保護的認識，本研究案例醫(yī)院先后組織開展了多次倫理培訓(xùn)。首先，于2020年11月底召開了一次面向研究者、倫理委員會委員(及秘書)的培訓(xùn)會議，邀請了7名國內(nèi)知名倫理專家前來授課，培訓(xùn)課程針對不同的授課對象分階段、有重點地開展。類似的培訓(xùn)交流平臺的搭建有利于提高研究者對倫理的認知度和對醫(yī)院倫理審查體系相關(guān)管理文件的知曉度。其次，于2020年12月組織體系相關(guān)管理部門人員參加世界中聯(lián)組織的“研究倫理審查體系內(nèi)審員”培訓(xùn)，目的是使醫(yī)院倫理審查體系內(nèi)審員及體系相關(guān)人員對倫理審查體系有一個系統(tǒng)、全面的認知，了解其所在部門應(yīng)如何在遵循相關(guān)法律、法規(guī)、政策和指南的前提下，與其他部門相互協(xié)作，共同實現(xiàn)受試者保護的目標。

5 明確并加強利益沖突管理

5.1 制定并發(fā)布研究利益沖突政策

研究的客觀性與倫理審查的公正性是科學(xué)研究的本質(zhì)和公眾信任的基石。若涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究中的利益沖突沒有得到嚴格監(jiān)控，醫(yī)療機構(gòu)、倫理委員會和研究者的公信力就會受到損害[9]。為了規(guī)范涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究行為，保證研究的客觀性與倫理審查的公正性，根據(jù)世界中聯(lián)《倫理審查體系評估標準》及NMPA《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、科學(xué)技術(shù)部《科研活動誠信指南》等相關(guān)法規(guī)/指南，醫(yī)院制定并發(fā)布了《研究利益沖突政策》(以下簡稱《政策》)，該政策適用于醫(yī)院所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究相關(guān)管理部門的活動、倫理委員會委員的審查活動、獨立顧問的咨詢活動以及研究人員的研究活動。

5.2 進一步加強倫理委員會委員/獨立顧問、研究人員的利益沖突管理

倫理委員會在以往的審查實踐中較為注重對委員或獨立顧問的利益沖突進行管理：委員/獨立顧問在接受任命/聘請時需簽署利益沖突聲明；委員與審查項目存在利益沖突時，需主動聲明，并有相關(guān)文字記錄；倫理審查會議進入討論和決定程序時，申請人、獨立顧問以及有利益沖突的委員需離場等。但倫理委員會對于研究人員利益沖突的管理和審查一直不夠重視，對照CAP認證標準和要求，《政策》明確指出：由倫理委員會負責對研究人員的研究利益沖突進行日常監(jiān)管。研究者在提交項目材料申請倫理審查時需要主動聲明利益沖突(不論是否存在，實行零報告制度)，若研究者存在任何一種利益沖突情況，將不被允許擔任該項目的研究者。

5.3 加強機構(gòu)利益沖突管理

《政策》規(guī)定由科研處負責對醫(yī)院管理者的研究利益沖突進行日常監(jiān)管，對違反研究利益沖突政策者以及科研學(xué)術(shù)道德失范者進行調(diào)查與處理；同時，為了保證倫理委員會運行的獨立性，《政策》規(guī)定：醫(yī)療機構(gòu)法定代表人和藥物臨床試驗機構(gòu)主任不同時兼任倫理委員會委員，以最大程度地防范機構(gòu)利益沖突的發(fā)生。

5.4 加強受試者溝通交流管理

CAP認證要求組織機構(gòu)為受試者建立一個可信任的渠道，使他們可以向獨立于研究人員且知曉研究項目情況的相關(guān)部門提出訴求和意見[5]。受試者在參加臨床試驗的過程中，若認為自己的權(quán)益或權(quán)利受到了損害，可以通過知情同意書中預(yù)留的倫理委員會辦公室電話向委員會投訴，秘書需積極聯(lián)系研究者，敦促或協(xié)助研究者解決受試者抱怨，同時做好書面記錄。若遇到秘書無法解決的問題，可及時向主任委員匯報或提請會議審查，由主任委員或委員會給出解決辦法。醫(yī)院倫理審查體系所有相關(guān)部門均有職責接受受試者抱怨，但主要負責部門為倫理辦公室。通過明確受試者溝通交流管理職責，建立合理的受試者溝通渠道，增加了受試者對醫(yī)院開展臨床試驗的信任感。本研究案例醫(yī)院倫理審查體系建立以來，未曾發(fā)生臨床試驗相關(guān)受試者糾紛。

6 開展倫理審查體系內(nèi)部審核

完善的倫理審查體系應(yīng)建立自我質(zhì)量評估機制，推進質(zhì)量管理[10]，進而促進倫理審查的規(guī)范化和質(zhì)量提升。質(zhì)量管理和持續(xù)改進也是CAP認證一直強調(diào)和關(guān)注的。據(jù)此，該醫(yī)院建立了倫理審查體系內(nèi)部審核制度，質(zhì)量管理職責與內(nèi)部審核工作落腳于學(xué)科規(guī)劃管理處，該處在內(nèi)審員的參與下對倫理審查體系開展內(nèi)部審核，根據(jù)審核結(jié)果，制定相應(yīng)的改進措施，促進持續(xù)改進，進而保證醫(yī)學(xué)研究的質(zhì)量管理符合受試者保護相關(guān)的標準和要求。醫(yī)院于2020年12月開展了第一次倫理審查體系內(nèi)部審核，內(nèi)審員協(xié)同體系相關(guān)部門按照既定的內(nèi)審計劃開展審核，審核內(nèi)容包括：評估倫理審查體系相關(guān)管理部門對組織機構(gòu)政策及規(guī)章制度的依從性；各部門對法律、法規(guī)和指南的依從性；各相關(guān)部門受試者保護工作的質(zhì)量等。內(nèi)審?fù)瓿珊笥蓛?nèi)審員起草內(nèi)審報告，同時組織召開質(zhì)量管理工作例會，由倫理審查體系負責人主持會議，內(nèi)審員報告內(nèi)審結(jié)果，包括各相關(guān)部門在倫理審查體系建設(shè)和運行過程中存在的問題和不足。體系負責人針對內(nèi)審報告反饋的問題，要求相關(guān)部門或人員在規(guī)定時間內(nèi)完成整改，以保證倫理審查體系有效運轉(zhuǎn)，促進倫理審查及受試者保護相關(guān)工作質(zhì)量的持續(xù)改進。

7 結(jié)語

近年來，國家對醫(yī)學(xué)研究倫理審查日益重視，大型綜合性醫(yī)療機構(gòu)是開展研究的主體，也是實施倫理審查的主力[11]。對于廣大醫(yī)療機構(gòu)和科研機構(gòu)來說，選擇一種合適的外部認證體系，有助于規(guī)范臨床研究行為，建立有效的受試者保護體系[12]。本研究案例醫(yī)院以構(gòu)建符合國際標準的示范性新藥臨床評價技術(shù)平臺為契機，依據(jù)CAP認證標準，建立了一個自上而下、涉及多部門和人員的倫理審查體系。通過體系建設(shè)，加強了醫(yī)院相關(guān)部門的協(xié)作，促進了醫(yī)院行政管理部門對倫理委員會運行的監(jiān)管，提高了研究人員的倫理意識，進而提升了醫(yī)院開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的質(zhì)量。但由于“體系”對醫(yī)院而言是個全新的事物，相關(guān)部門對于倫理審查、認證要求以及受試者保護理解得不夠全面和準確，因此，醫(yī)院倫理審查體系依然存在一些亟待改進或解決的問題：如缺乏針對受試者的臨床試驗及倫理相關(guān)的宣傳教育、開展內(nèi)部審核時未對倫理委員會委員及秘書的履職能力進行考核評價、倫理委員會在開展內(nèi)部培訓(xùn)學(xué)習(xí)后沒有對培訓(xùn)效果進行考核和分析、醫(yī)院倫理審查與管理尚未啟用電子系統(tǒng)、秘書的工作量大難以保證工作效率及審查的及時性等。針對以上問題，該醫(yī)院倫理審查體系將在今后的運行中注重開展倫理培訓(xùn)的廣度和深度、重視倫理委員會委員審查質(zhì)量及秘書工作質(zhì)量的考核與提升、倫理委員會審查流程及審查方式的及時更新等。盡管依然存在上述一些問題，但CAP認證的主要目的是以評促建，通過認證提升研究倫理審查能力和質(zhì)量[4]。相信今后在CAP認證組織的持續(xù)監(jiān)督和指導(dǎo)下，該醫(yī)院倫理審查體系一定會不斷發(fā)展和完善，更好地落實國家的相關(guān)倫理法律法規(guī)，切實保護受試者的安全與權(quán)益，為醫(yī)學(xué)科研保駕護航。