韓榮雙 田字彬 江月萍 王小瑋 劉雪純 畢盛華 荊雪

青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，青島 266003

胰腺癌是全球第三大癌癥相關(guān)性死亡原因，5年生存率約為9%[1]。國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2020年中國胰腺癌患病人數(shù)約12.5萬，死亡人數(shù)約12.2萬[2]。胰腺癌病理類型以胰腺導(dǎo)管腺癌最為常見，約占所有胰腺癌病理類型的90%[3]。胰腺癌早期癥狀不典型，且易與其他消化系統(tǒng)疾病相混淆[4]，出現(xiàn)典型癥狀時(shí)大多數(shù)已屬于中晚期，僅有20%的患者能進(jìn)行根治性切除[5]。因此，發(fā)現(xiàn)有效的預(yù)測因子對指導(dǎo)精準(zhǔn)治療尤為重要。近來有研究表明，許多炎癥和免疫相關(guān)生物標(biāo)志物對胰腺癌患者的預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值[6]。術(shù)前炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)，如全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)是通過外周血血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算獲得的綜合炎癥指標(biāo)，多項(xiàng)研究顯示高水平SII與胰腺癌患者不良預(yù)后相關(guān)[6-7]，與患者的總生存期及無病生存期呈負(fù)相關(guān)。本研究旨在應(yīng)用傾向性評分匹配分析SII對胰腺癌患者生存期的預(yù)測價(jià)值。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2000年1月至2019年12月間青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治并經(jīng)病理證實(shí)的457例胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法行隨訪者；(2)資料缺失或不全；(3)合并其他部位惡性腫瘤；(4)合并血液系統(tǒng)疾??；(5)合并感染。

二、觀察指標(biāo)及分組

記錄患者的一般資料，包括基線特征：年齡、性別；入院時(shí)臨床表現(xiàn)：有無黃疸、胰腺炎、糖尿病；術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血CA19-9、總膽紅素水平，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；有無行根治性手術(shù)；術(shù)后病理特征：腫瘤部位、腫瘤TNM分期(AJCC第八版)。SII計(jì)算公式為血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)約登指數(shù)確定SII最佳臨界值為765，根據(jù)此值將患者分為高SII組和低SII組。

三、隨訪

通過查閱患者門急診及住院病歷、電話及短信回訪的方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2020年12月。主要研究指標(biāo)為總生存期，定義為胰腺癌確診至死亡或最后一次隨訪之間的時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。臨床基線資料的單因素分析采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。為降低組間選擇偏倚，采用R語言4.0.4軟件的傾向性評分匹配程序?qū)⑾嚓P(guān)的協(xié)變量包括年齡、性別、黃疸、胰腺炎、糖尿病、CA19-9、總膽紅素、是否根治性手術(shù)、TNM分期、腫瘤部位納入logistic回歸模型，計(jì)算得到相應(yīng)的傾向性評分，然后對高SII組和低SII組患者進(jìn)行1∶2匹配，卡鉗值取0.1。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析患者總生存期相關(guān)的預(yù)后因素。采用Kaplan-Meier法計(jì)算累積生存率，并繪制生存曲線，Log-Rank檢驗(yàn)用于評估組間差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、傾向性評分匹配前后患者的臨床特征比較

332例低SII組患者及125例高SII組患者的臨床特征見表1。傾向性評分匹配分析前，低SII組和高SII組患者的有無胰腺炎、血總膽紅素水平、是否根治性手術(shù)及TNM分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。傾向性評分匹配后，低SII組182例，高SII組113例，兩組間除CA19-9外，其余上述臨床指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

二、傾向性評分匹配前后胰腺癌患者總生存期的單因素及多因素分析

傾向性評分匹配分析前，單因素分析結(jié)果顯示，CA19-9水平、SII、是否行根治性手術(shù)、不同TNM分期均與胰腺癌患者總生存期相關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，以上因素均為胰腺癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，其中SII(HR=1.981，95%CI1.527～2.570，P<0.001)與總生存期顯著相關(guān)(表2)。傾向性評分匹配后，單因素分析結(jié)果顯示，CA19-9水平、SII、是否行根治性手術(shù)、不同TNM分期均與胰腺癌患者總生存期相關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，高CA19-9水平、高SII、未行根治性手術(shù)切除及更差的TNM分期為患者總生存期短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中高SII(HR=1.882，95%CI1.446～2.450，P<0.001)與患者預(yù)后差呈顯著相關(guān)(表3)。

三、傾向性評分匹配前后高低SII組胰腺癌患者的生存曲線

傾向性匹配評分前，高SII組患者的總生存期明顯短于低SII組(P<0.001)，高、低SII組患者平均總生存期分別為8.70、14.39個(gè)月(圖1)。傾向性匹配評分后，高SII組患者的總生存期明顯短于低SII組(P<0.001)，高、低SII組患者平均總生存期分別為8.86、11.38個(gè)月(圖2)。

表1 傾向性評分匹配前后高SII組與低SII組患者臨床特征比較(例)

表2 傾向性評分匹配前457例胰腺癌患者總生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

表3 傾向性評分匹配后295例胰腺癌患者總生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

注：SII為全身免疫炎癥指數(shù)圖1 傾向性評分匹配前高SII組及低SII組胰腺癌患者的生存曲線

注：SII為全身免疫炎癥指數(shù)圖2 傾向性評分匹配后高SII組及低SII組胰腺癌患者的生存曲線

討 論

SII是以中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)成的炎癥復(fù)合指標(biāo)，相關(guān)研究表明SII與肺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、食管癌及胰腺癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)[8-10]。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與某些腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[11-13]。炎癥細(xì)胞因子刺激中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的吞噬和殺菌作用，從而為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供助力[14]。 中性粒細(xì)胞的半衰期很短，但其在成人外周血中的豐度高達(dá)70%，是胰腺癌微環(huán)境中的一種重要細(xì)胞類型[15]。腫瘤細(xì)胞分泌促炎因子，如TNF-α和IL-12，這些因子招募中性粒細(xì)胞流入腫瘤部位，而且中性粒細(xì)胞也通過分泌大量趨化因子，以吸引單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境[16-17]，即中性粒細(xì)胞通過多種途徑參與炎癥反應(yīng)，進(jìn)而在炎癥驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生中起著重要作用。

多項(xiàng)研究證實(shí)了血小板計(jì)數(shù)在肺癌、婦科惡性腫瘤、黑色素瘤和肝細(xì)胞癌中的預(yù)后價(jià)值[18-20]。新證據(jù)表明血小板介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長、血管生成和增殖[21]。腫瘤細(xì)胞與血小板的相互作用是血行轉(zhuǎn)移播散的先決條件[22]，而腫瘤細(xì)胞也可誘導(dǎo)血小板活化和聚集[23]。淋巴細(xì)胞在腫瘤相關(guān)免疫中也起著重要作用。它具有強(qiáng)大的抗腫瘤免疫功能，可抑制多種腫瘤的進(jìn)展[24]。有研究證實(shí)，淋巴細(xì)胞水平升高及某些腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞亞型與多種腫瘤的良好預(yù)后相關(guān)[25-26]。一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間24.9個(gè)月、納入3 243例胃癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高水平的絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與胃癌患者的預(yù)后呈正相關(guān)[27]。

慢性炎癥與腫瘤發(fā)生的各個(gè)步驟有關(guān)，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)、增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移[28-29]。炎癥微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。由微生物、病毒、蠕蟲持續(xù)感染引起的慢性炎癥，或持續(xù)暴露于煙霧、二氧化硅或石棉等非傳染性因素，最終可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境變化致癌。在腫瘤微環(huán)境中，存在各種炎癥細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞(或B細(xì)胞)、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。因此，針對炎癥的靶向研究對于癌癥預(yù)防和癌癥治療潛力巨大[30]。

SII作為炎癥復(fù)合指標(biāo)，當(dāng)血小板減少、中性粒細(xì)胞增加和(或)淋巴細(xì)胞減少時(shí)，SII將會升高。而SII的易獲得性將使其成為未來胰腺癌免疫治療臨床試驗(yàn)潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物的主要對象。本研究為回顧性觀察研究，共納入457例胰腺癌患者，由于病例數(shù)量較多，時(shí)間跨度大，且觀察指標(biāo)包含已明確與預(yù)后相關(guān)的因素，如CA19-9、TNM分期、有無根治性手術(shù)切除等，因此將SII作為主要研究指標(biāo)探討對胰腺癌患者總生存期的預(yù)后價(jià)值混雜因素較多。本研究將胰腺癌患者根據(jù)最佳臨界值765分為高、低SII 2組，并通過傾向性評分匹配的方法，降低患者選擇偏倚，排除混雜因素，進(jìn)一步提高了預(yù)測的準(zhǔn)確性。結(jié)果顯示，傾向性評分匹配前后SII均與胰腺癌患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)，即SII越高，總生存期越短。但因傾向性評分匹配分析時(shí)不能含有缺失值，一些患者在隨訪過程中無法追溯是否曾行放化療，而放化療在胰腺癌患者的預(yù)后中起著重要作用，因此未來需要更具代表性、統(tǒng)計(jì)能力更強(qiáng)的樣本行大規(guī)模的多中心研究。

綜上所述，高SII與胰腺癌患者不良預(yù)后顯著相關(guān)， SII易于獲得，成本低，有助于指導(dǎo)臨床治療及評估患者預(yù)后。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明韓榮雙：研究操作、研究醞釀，論文撰寫；田字彬：研究操作、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析； 江月萍：研究操作、工作支持；王小瑋：操作輔助；劉雪純、畢盛華：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；荊雪：研究指導(dǎo)、論文修改