向玉平 馮霄 曹通 毛明莉 徐焱成

國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)數(shù)據(jù)顯示，2019年全球糖耐量受損患病率為7.5%(3.74億)，預計2045年可達8.6%(5.48億)[1]。一項納入10 796例糖尿病前期患者的研究顯示，約70%患者在10年內(nèi)確診為2型糖尿病(T2DM)[2]。與健康人群相比，糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的相對風險為5.88[3]。研究表明高血糖的毒性損害在糖尿病前期即已存在，該階段患者發(fā)生心腦血管疾病、腫瘤、精神心理疾病的風險遠高于健康人群[4]，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病前期人群并對其進行有效管理是預防糖尿病發(fā)生及減少心腦血管、微血管等風險的關鍵。本研究主要探討糖尿病前期及初診T2DM患者早期管理中需要重點關注的臨床指標及相關危險因素。

對象與方法

1.對象：2014年1月～2020年12月收治于武漢大學中南醫(yī)院內(nèi)分泌科且明確診斷的糖尿病前期患者152例(糖尿病前期組)及初診T2DM患者152例(初診T2DM組)。納入標準：初診T2DM患者及糖尿病前期患者參照1999年WHO糖尿病診斷標準[5]。排除標準：有重度感染、急性心腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴重肝功能或腎功能不全、糖尿病急性嚴重并發(fā)癥及服用激素類藥物史。本研究已通過武漢大學中南醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、BMI、高血壓及非酒精性脂肪肝病史、空腹8h以上ALT、AST、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(SUA)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、空腹血清胰島素(FINS)、空腹血糖(FPG)、糖耐量試驗(OGTT)5時相(0 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h)血糖(葡萄糖氧化酶法)和胰島素釋放試驗(IRT)5時相(0 h、0.5 h、1 h、2 h、3 h)胰島素(放射免疫法)結果、肝臟超聲檢查結果。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×FINS(μIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(μIU/L)/22.5。采用甘油三酯葡萄糖乘積(TyG)指數(shù)評估胰島素抵抗程度，TyG=ln[TG(mg/dl)×FPG(mg/dl)/2]；采用ΔI30/ΔG30評價胰島β細胞早時相分泌，ΔI30/ΔG30=(IRT0.5 h-IRT0 h)/(OGTT0.5 h-OGTT0 h)；采用胰島素釋放試驗胰島素曲線下面積AUCIRT評價晚時相分泌，AUCIRT=(I0 h+2×I0.5 h+3×I1 h+4×I2 h+2×I3 h)/4。

結 果

1.兩組患者臨床資料比較：糖尿病前期組TC、TG、LDL-C、OGTT5時相血糖水平、HOMA-IR、TyG均低于初診T2DM組(P<0.05)，HDL-C、SCr、SUA、IRT0.5 h、IRT1 h、IRT2 h、IRT3 h、HOMA-β、ΔI30/ΔG30及AUCIRT均高于初診T2DM組(P<0.05)，其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[M(P25，P75)]

2.兩組患者BMI、SUA、TG與胰島分泌功能及胰島素抵抗指標的相關分析：spearman相關分析結果顯示，在所有納入的影響因素中，BMI、SUA和TG與胰島分泌功能及胰島素抵抗指標顯著相關。糖尿病前期組患者BMI與HOMA-β、ΔI30/ΔG30、AUCIRT、HOMA-IR及TyG均呈顯著正相關，SUA及TG均與HOMA-IR、TyG呈顯著正相關(P<0.001)。見表2。初診T2DM組患者BMI與HOMA-β、HOMA-IR均呈顯著正相關，SUA與HOMA-β、ΔI30/ΔG30、AUCIRT均呈顯著正相關，TG與TyG呈顯著正相關(P<0.001)。見表3。

表2 糖尿病前期組患者BMI、SUA、TG與胰島分泌功能及胰島素抵抗指標的相關分析

表3 初診T2DM組患者BMI、SUA、TG與胰島分泌功能及胰島素抵抗指標的相關分析

3.初診T2DM患者發(fā)病的影響因素分析：以初診T2DM為因變量，以性別、年齡、高血壓病史、非酒精性脂肪肝病史、BMI、SUA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、BUN、SCr為自變量，先行單因素logistic分析，結果顯示SUA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SCr是初診T2DM的6項獨立影響因素，再行多因素logistic回歸分析，結果顯示更低的SUA和HDL-C水平可能是初診T2DM發(fā)病的獨立危險因素(P<0.001)。見表4。

表4 初診T2DM患者發(fā)病影響因素的多因素分析

討 論

糖尿病前期及初診T2DM患者胰島分泌功能及胰島素抵抗與多種危險因素相關。在糖代謝正常和糖尿病前期人群中，BMI的增高可使胰島β細胞功能代償性增加,而糖尿病患者中這種代償性機制已有一定程度的破壞[6]。有研究認為糖尿病患者中BMI對于胰島分泌功能的代償機制仍然存在，病程≥10年的患者其胰島早相分泌及晚相分泌顯著減少[7]。本研究認為初診糖尿病患者中BMI對胰島分泌功能的代償機制就已受到破壞，且首先表現(xiàn)在早相分泌功能代償?shù)钠茐?，糖尿病患者的早相分泌功能顯著下降可能與BMI升高相關。BMI在糖尿病前期組及初診T2DM組均與其胰島素抵抗相關，提示應選擇有利于減輕體重或?qū)w重影響中性的降糖藥物，控制血糖的同時應注意關注體重的管理[8]。

血脂是糖尿病前期、糖尿病發(fā)病及糖尿病多種并發(fā)癥的獨立危險因素，TG水平升高與糖尿病風險增加相關[9]。有研究指出糖代謝紊亂會導致TG在脂肪細胞中蓄積，HDL-C合成減少，脂代謝紊亂會加重胰島素抵抗及影響胰島分泌功能[10]。本研究中初診T2DM組具有更高的TG和更低的HDL-C水平，脂代謝紊亂更嚴重，HDL-C是初診T2DM發(fā)病的獨立影響因素。因此，在糖尿病前期及初診T2DM患者獨立風險因素的管理過程中，需要早期重點關注TG及HDL-C水平。

高水平SUA與糖尿病發(fā)病風險的關系仍是一個具有爭議性的問題。有研究認為高SUA是糖尿病發(fā)病的獨立危險因素，是糖尿病前期至T2DM的進展指標[11]。最新一項前瞻性研究顯示糖尿病發(fā)病風險取決于高水平SUA的長期暴露[12]。而國外研究顯示SUA水平在糖代謝正常、糖尿病前期及糖尿病患者中依次遞減，且隨著SUA水平的升高糖尿病的患病率下降[13]。本研究中初診T2DM組SUA水平低于糖尿病前期組，SUA是初診T2DM發(fā)病的獨立危險因素。SUA水平取決于尿酸的合成、分泌和排泄，初診T2DM患者SUA水平較低可能與高血糖抑制尿酸在腎臟的重吸收有關[14]。SUA水平升高可使初診T2DM患者的胰島分泌代償性增加，這可能是糖尿病起病初期更高的SUA作為保護因素的原因；SUA與初診糖尿病組HOMA-IR無相關性，可能原因是較低水平的SUA可能是體內(nèi)的抗氧化劑。SUA與糖尿病前期患者的胰島素抵抗呈正相關[15]，在糖尿病前期階段較高的SUA水平抑制胰島素信號通路關鍵蛋白,并降低一氧化氮(NO)的濃度，干擾胰島素介導的葡萄糖攝取，從而加重胰島素抵抗。

綜上，糖尿病前期患者胰島素抵抗水平已接近初診T2DM患者，早期控制體重及TG水平有利于降低糖尿病前期及初診T2DM患者胰島素抵抗。本研究創(chuàng)新在于提出SUA對不同糖代謝水平患者胰島分泌及胰島素抵抗的影響存在差異，在我國人群中發(fā)現(xiàn)低水平SUA可能是糖尿病發(fā)病的獨立危險因素。