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        中國大陸慢性皮膚黏膜念珠菌病回顧性分析(1980—2020年)

        2022-10-25 08:15:02駱明芬黃歡李倩劉紅芳席麗艷
        中國真菌學(xué)雜志 2022年5期
        關(guān)鍵詞:念珠菌大陸黏膜

        駱明芬 黃歡 李倩 劉紅芳 席麗艷

        (南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院皮膚科,廣州 510091)

        慢性皮膚黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis, CMC)是一組細胞免疫缺陷病,其臨床表現(xiàn)多樣,特征為持續(xù)或反復(fù)指甲、皮膚、黏膜念珠菌屬感染(大部分為白念珠菌),可分為孤立型(CMC disease,CMCD)和綜合征型(syndromic CMC,SCMC)。CMCD或ICMC(isolated form of CMC)代表孤立的CMC感染,不具有其他感染或自身免疫征象。SCMC除對念珠菌屬的免疫缺陷外,還有自身免疫性表現(xiàn),最常見于內(nèi)分泌系統(tǒng)[1]。

        本文回顧性分析了1980-2020年國內(nèi)文獻報道的CMC病例,總結(jié)與探討中國大陸CMC的病因、流行病學(xué)、臨床特征及診療情況,加深臨床醫(yī)師對該病的認識。

        1 資料與方法

        1.1 病例選擇

        在CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索,檢索時間為1980—2020年,中文關(guān)鍵詞為“慢性皮膚黏膜念珠菌病”、英文關(guān)鍵詞為“chronic mucocutaneous candidiasis”,共查閱到含CMC病例的文獻24篇,例數(shù)61例。納入標(biāo)準:含慢性皮膚黏膜念珠菌病例詳細資料(包括發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn))的論文。

        1.2 方法

        采用文獻計量法的方法,整理文獻中所載病例的年齡、性別、發(fā)病部位、病理、伴隨自身免疫表現(xiàn)、合并感染、實驗室檢查、治療和轉(zhuǎn)歸等信息,分析CMC病因、流行病學(xué)、臨床特征及診療情況。

        2 結(jié) 果

        文獻篩選共獲得CMC文獻24篇,61例患者。

        2.1 一般資料

        所有61例CMC病例特征見表1。發(fā)病年齡最早者在嬰兒早期發(fā)病(<3月)[2-6],發(fā)病年齡最晚者為56.5歲發(fā)病[3]。平均發(fā)病年齡為3.38歲,發(fā)病中位數(shù)為0.83歲,<3個月~10歲發(fā)病者56例,約91.80%,僅有3例成年后發(fā)病患者[3]。男性39例,女性22例,男女比約為1.77∶1(見表1)。對其中23例STAT1 突變患者單獨分析,平均發(fā)病年齡為1.04歲,其中男性17例,女性6例,男女比2.83∶1。6例患者有明確家族史[3, 20]。

        2.2 疾病特征

        感染部位 皮膚、黏膜、甲的念珠菌感染,分別為57.38%、95.08%、63.93%(其中STAT1 突變患者對應(yīng)數(shù)據(jù)為78.26%、100.00%、73.91%),其他部位可受累(胃腸道4例[2, 7-9],泌尿系統(tǒng)4例[3-4, 10-11],外陰3例[2, 12-13],鼻部4例[2, 12-14],鼓膜[11]、呼吸道[15]各1例)。16例報告了真菌鑒定結(jié)果,為白念珠菌(包含1例同時檢測到白念珠菌及光滑念珠菌[12]),其余未報告具體菌種鑒定結(jié)果。

        合并其他感染 本文統(tǒng)計病例中表現(xiàn)為腹瀉3例[16]、中耳炎2例[17]、化膿性角膜炎1例[3];檢測到的病原體中,包含病毒(水痘-帶狀皰疹病毒n=3[17-18]、巨細胞病毒n=2[17]、EB病毒n=1[17])、細菌(分枝桿菌n=2[17]、金葡菌合并鏈球菌n=1[17]、檸檬色葡萄球菌n=1[19])、真菌(隱球菌n=2[16-17]、紅色毛癬菌n=1[20])。46.03%合并各類呼吸道疾病(n=29),包括支氣管擴張、肺膿腫、肺炎等。

        營養(yǎng)、發(fā)育 發(fā)育差或營養(yǎng)狀況差占22.22%[2-3, 7-9, 12, 14-16, 20, 22]。5例患者血清鐵/全血鐵/鐵蛋白數(shù)目降低(5/9例)[3, 7, 10, 18, 22]。

        自身免疫 內(nèi)分泌異常(12/17例):以甲狀腺功能異常最多見,包括甲減3例[5, 9, 15]、T3水平低2例[3, 10]、甲狀腺抗體陽性2例[16];糖尿病2例[3, 21],其中1例為1型糖尿病[21];甲狀旁腺功能減退2例[16-17];腎上腺異常包括促腎上腺皮質(zhì)激素升高[18]及皮質(zhì)醇分泌減少[16]各1例。血液系統(tǒng)異常(7/14例):貧血7例[3, 5, 10, 15, 17, 18, 22](其中溶血性貧血2例[17, 22]、外周血三系降低1例[5]、巨細胞性貧血1例[3]、Evans綜合征1例[15])。皮膚:脫發(fā)3例[9, 13, 23]、白癜風(fēng)1例[9]、魚鱗病樣皮膚改變2例[19-20]、反復(fù)濕疹14例[6]。其他自身免疫?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例[3]。

        實驗室檢查 免疫球蛋白含量異常(12/31例),其中含IgG升高6例[3, 7, 10, 14, 18]、IgG降低2例[12, 17]、IgM降低3例[16, 24]、IgA降低4例[5, 12, 16]、IgA升高1例[3]。淋巴細胞計數(shù)異常(18/28例):CD4+T細胞數(shù)目降低/CD8+T細胞數(shù)目升高/兩者比值降低11例[3, 7, 13, 16, 17, 21, 24]、NK細胞數(shù)目降低5例[16-18, 21-22]、Th17細胞數(shù)目降低2例[11, 15]。

        2.3 病因診斷

        2例患兒因喂養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致嚴重營養(yǎng)不良,考慮為繼發(fā)性CMC。61例患者中,37例行基因檢測(見表1),其中23例檢測出信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化子1功能獲得性突變(STAT1 gain-of-function,STAT1 GOF)[5, 9, 11, 15-17, 22],結(jié)構(gòu)域包括DBD(n=7)[9, 15, 17, 22]、CCD(n=4)[5, 9]、NTD(n=2)[11, 17],常見的氨基酸改變:K388E(3例)[9, 17, 22]、T385M(2例)[17]、R274Q(2例)[9]、N89Y(2例)[11, 17];14例檢測出STAT3基因突變[6]。

        表1 中國大陸CMC患者的基因檢測

        2.4 治療與預(yù)后

        治療大多采用系統(tǒng)及外用抗真菌藥,以伊曲康唑、氟康唑最常用,兩性霉素B的療效較好,亦可輔以胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子等,對營養(yǎng)不良者予營養(yǎng)支持,治療后大部分患者可有一定程度癥狀緩解,但甲病變多無明顯改善。1例患者因感染難治導(dǎo)致骨破壞進而致殘[9],6例患者最終死亡[2, 6, 16-17],其中2例為STAT1 GOF突變患者[16-17]。死亡原因分別為嚴重(真菌)感染(n=2)[2, 17]、感染性休克[16]、腦膜腦炎導(dǎo)致顱內(nèi)高壓[6]、肺部感染后遺癥(n=2)[6]。

        3 討 論

        中國大陸CMC最常見的病因是STAT1 GOF,與既往文獻報道一致[25]。STAT1是干擾素信號通路的轉(zhuǎn)錄因子,STAT1 GOF突變導(dǎo)致先天免疫和獲得性免疫缺陷,包括T細胞受體多樣性受損、T細胞/記憶B細胞/NK細胞數(shù)量減少、IL-17A和干擾素-γ產(chǎn)生缺陷[26-27]。已報道突變位點多達105個,87.6%位于卷曲螺旋域(coiled-coil domain,CCD)及 DNA 結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain,DBD),其中CCD占(52.6%)[1]。R274Q、A267V、T385M和R274W等熱點突變占41.6%[28]。田雯等[11]在2012年報道中國首例STAT1突變的CMC,突變?yōu)間.5280A>T。其他導(dǎo)致CMC的基因突變包括:STAT3 LOF、AIRE、CARD9、RORγC、DOCK8、TYK2、ZNF341、IL12、IL12β、IL12RβB、CD206等,導(dǎo)致多種免疫缺陷,共同點為大部分與Th17細胞分化或IL17細胞因子通路有關(guān),提示Th17細胞對黏膜念珠菌屬寄生平衡狀態(tài)的維持作用。STAT3、DOCK8、TYK2、ZNF341突變可導(dǎo)致高IgE綜合癥,以濕疹、肺炎、皮膚膿腫和CMC為主要表現(xiàn),中國大陸報道STAT3突變導(dǎo)致的CMC共14例[6]。CARD9患者存在多種抗真菌免疫缺陷的機制,除CMC外可能還有其他突出表現(xiàn)。AIRE突變在CMC中僅占20%~40%[28],致病機制或為IFNα-STAT1通路過表達[29]。除STAT1和STAT3突變外,其余突變暫未在中國大陸報道。

        與一項納入了442例STAT1 GOF(其中410例CMC)的研究數(shù)據(jù)相比[1],中國大陸患者總體平均發(fā)病年齡較高,甲感染率稍高,食道/生殖器區(qū)感染率低。若以其中23例STAT1 GOF與之比較,則二者平均發(fā)病年齡一致,中國大陸STAT1患者口腔、甲、皮膚感染率稍高,男女比遠高于前者。既往文獻報道CMC可伴侵入性真菌、細菌、病毒、分枝桿菌感染[30-31]。中國大陸報道其他感染的比例較低、病原體種類較少。CMC伴自身免疫異常是另外一項突出表現(xiàn),AIRE、STAT1 GOF、STST3 LOF等基因缺陷均可合并自身免疫異常,最常見于內(nèi)分泌系統(tǒng)。AIRE、STAT1 GOF突變分別最常合并甲狀旁腺功能減退(50%~100%)[32]、甲狀腺病變(22%)[30]。中國大陸患者以甲減最常見,全部來自STAT1 GOF患者[5, 9, 15],未發(fā)現(xiàn)動脈瘤、腫瘤、小腸結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎等合并病變。CMC合并自身免疫異常的原因以及對應(yīng)的靶器官的機制,可能與干擾素刺激基因有關(guān)[33],但尚未被完全闡明。

        傳統(tǒng)三唑類抗真菌藥如伊曲康唑、氟康唑是CMC最常用的治療,大部分患者可取得一定療效,但該病易復(fù)發(fā),長期用藥需關(guān)注耐藥問題。新一代三唑類藥物如伏立康唑等具有廣譜抗真菌作用[34],在國內(nèi)外有用于CMC的個案報道。然而,傳統(tǒng)抗真菌藥不能改變患者對念珠菌屬的易感性。一些患者由于基因缺陷,存在自身免疫異常,治療上具有挑戰(zhàn),現(xiàn)已提出對單基因突變患者的精準治療。已有JAK抑制劑如巴瑞替尼、托法替尼用于STAT1 GOF的個案報道,但存在停藥后復(fù)發(fā)和嚴重真菌感染的風(fēng)險,其最有效劑量、不良反應(yīng)等有待進一步研究[35-37]。另有特異性HDAC(組蛋白去乙?;?抑制劑、重組人IL17A等處于體外細胞研究階段[38]。造血干細胞移植是可選治療手段之一[39],但治療相關(guān)并發(fā)癥及死亡率較高。以上治療尚未在中國大陸見報道。

        既往的CMC診斷大多依靠臨床醫(yī)生綜合臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)等判斷,無明確診斷標(biāo)準,基因檢測有助于確診。但截止至2020年,中國大陸僅有STAT1和STAT3突變的報道,反映臨床醫(yī)生對該病及其基因缺陷的認識仍有不足。上述患者僅有6例患者有明確家族史,提示多數(shù)患者為自發(fā)變異,建議對疑診患者進行STAT1、STAT3等基因的一代測序或行全外顯子測序??傮w而言,CMC不僅累及皮膚、黏膜系統(tǒng),還可伴發(fā)多器官、系統(tǒng)異常,表現(xiàn)為免疫缺陷與自身免疫并存,目前針對單基因突變的精準治療方案如JAK抑制劑需要更多的臨床支持。本文的回顧性分析有一定局限性,中國大陸并非所有患者均接受基因測序。此外,不同的臨床醫(yī)生對患者進行評估和治療,導(dǎo)致臨床描述及相關(guān)檢查不完整,在今后的臨床工作中需進一步加強。

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