苗志凱，夏清岫，王艷

作者單位：河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 滄州 061000

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是臨床上常見的急危重病癥，占急性腦血管病的10%～15%，具有較高致殘率和致死率［1］。隨著社會壓力的劇增和個人生活習(xí)慣的改變，ICH的發(fā)病率持續(xù)升高。烏司他丁（ulinastatin，UTI）在臨床上主要用于治療急性胰腺炎和慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，亦可用于急性循環(huán)衰竭的搶救輔助藥物。但是近年來，大量研究表明，UTI在調(diào)節(jié)腦出血引起的神經(jīng)功能缺損中發(fā)揮重要作用。給予心臟驟停大鼠UTI，可減少腦出血后的細(xì)胞凋亡，從而減輕神經(jīng)功能缺損，增加大鼠的生存率［2］。UTI聯(lián)合血必凈可通過減弱海馬細(xì)胞凋亡信號通路，保護短暫性缺血引起的神經(jīng)損傷［3］。UTI可通過抑制線粒體依賴的凋亡通路，對異氟醚誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡起保護作用［4］。局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK），是一種酪氨酸激酶，增強FAK表達(dá)可抑制神經(jīng)元凋亡，對神經(jīng)起保護作用［5］。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellolar signal-regulated kinase，ERK）包括ERK1和ERK2，是將信號從表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核的關(guān)鍵，參與細(xì)胞增殖分化、維持細(xì)胞形態(tài)和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多種化學(xué)反應(yīng)。UTI可通過調(diào)節(jié)ERK信號通路緩解心肌缺血再灌注引起的損傷［6］。但是UTI通過FAK/ERK信號通路對ICH大鼠神經(jīng)元凋亡的影響，目前尚未有報道。本研究自2020年1―8月采用Ⅶ型膠原酶注射法制備ICH大鼠模型，使用UTI和FAK抑制劑干預(yù)，旨在從FAK/ERK信號通路揭示UTI對ICH大鼠神經(jīng)元凋亡的影響，為UTI在臨床上對ICH的治療提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物健康SD大鼠（120只，雄性，7～8周齡，體質(zhì)量200～220 g）購自重慶醫(yī)科大學(xué)動物實驗中心，許可證號SCXK（渝）2018-0003，符合國家實驗室動物倫理保護標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)法律規(guī)定。按照3R原則給予實驗動物人道的關(guān)懷照顧。飼養(yǎng)條件為：溫度22℃，濕度55%，12 h光暗循環(huán)。實驗方案已通過河北省動物實驗倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.2 實驗藥物烏司他丁（規(guī)格：10萬IU，批號H19990134）購自廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司；PF562271（FAK抑制劑，CAS號717907-75-0）購自上海聯(lián)邁生物工程有限公司。

1.1.3 主要試劑和儀器白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor nectosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；TUNEL凋亡檢測試劑盒購自上海碧云天生物科技有限公司；尼氏染色試劑盒購自索萊寶生物科技有限公司；十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate，SDS）和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）鼠抗均購自美國Sigma公司；蛋白提取試劑盒、ECL顯色試劑盒和DAB蛋白定量試劑盒購自北京中山金橋生物科技有限公司；B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、Bcl相關(guān)X（Bax）、胱天蛋白酶2（caspase-2）、FAK、ERK1/2和p-ERK1/2鼠抗、辣根過氧化物酶標(biāo)記羊抗鼠免疫球蛋白（IgG）二抗均購自美國Abcam公司；酶標(biāo)儀Fax-20100購自美國INStat公司；尼康SMZ745光學(xué)顯微鏡購自于上海普赫生物科技有限公司；蛋白凝膠成像儀購自美國Bio-Rad公司；脫水機、包埋機、石蠟切片機和染色機均購自湖北惠達(dá)儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 ICH大鼠模型的建立及分組采用Ⅶ型膠原酶注射法制備ICH大鼠模型［7］：使用10%水合氯醛（400 mg/kg）腹部注射麻醉，將大鼠俯臥固定于立體定位儀上，于頭部正中進行切口，將大鼠骨膜剝離，使其冠狀縫和前囟裸露，依照立體定位圖譜進行定位，向右側(cè)紋狀體（前囟后0.2 mm、左旁開3.5 mm和硬腦膜下5 mm的坐標(biāo)位置）緩慢均勻推注1 μLⅦ型膠原酶（假手術(shù)組為1 μL生理鹽水），緩慢出針，骨蠟封住顱孔，縫合切口，為防止感染，用少量碘伏消毒縫合皮膚。以造模大鼠清醒后出現(xiàn)同側(cè)Horner征（即大鼠會進行沒有方向性的自主運動：提尾時向右側(cè)旋轉(zhuǎn)、自行向右轉(zhuǎn)圈、右前肢發(fā)生癱瘓或者右前肢內(nèi)收、曲頭朝向右側(cè)背部）作為ICH大鼠模型制備成功的標(biāo)志。將造模成功的ICH大鼠使用隨機數(shù)字表法隨機分為模型組（尾靜脈注射0.9%氯化鈉溶液）、抑制劑組（FAK抑制劑PF562271，50 mg/kg灌胃）、UTI組（尾靜脈注射10萬U/kg UTI［8］）、UTI+抑制劑組（FAK抑制劑PF562271，50 mg/kg灌胃并尾靜脈注射10萬U/kg UTI），每組20只，每天1次，連續(xù)7 d。另取20只作為假手術(shù)組（尾靜脈注射0.9%氯化鈉溶液）。

1.2.2 干濕比重法測定各組大鼠腦組織含水率各組大鼠在處理結(jié)束24 h后，注射3%戊巴比妥鈉（50 mg/kg）進行麻醉后實施安樂死。每組隨機取10只大鼠，采用干濕比重法測定出血灶周圍腦組織含水率：對大鼠斷頭取腦，收集大鼠血腫周圍腦組織，切除腦膜、下腦干和小腦，剩余組織置于電子天平上稱其濕重后，用錫紙包裹，放入電熱烘箱內(nèi)100℃烘干48 h至恒重后取出，測其干重。公式為：腦組織含水率（%）=（腦組織濕重-腦組織干重）/腦組織濕重×100%。用腦含水率評價腦水腫程度。

1.2.3 ELISA法檢測各組大鼠血清中炎性因子含量取上述1.2.2安樂死后各組所有大鼠尾靜脈血液，13 000 r/min離心15 min后取上清，按照IL-1β、TNF-α和IL-6 ELISA試劑盒說明書進行實驗。

1.2.4 原位末端標(biāo)記（TUNEL）法檢測各組大鼠海馬組織神經(jīng)元凋亡取上述1.2.2中每組余下10只大鼠，斷頭取腦后分離右海馬，切取部分于4%多聚甲醛中固定24 h后，梯度乙醇脫水并包埋于石蠟中，海馬組織石蠟包埋切片厚度為5 mm。使用凋亡試劑盒對石蠟包埋的切片進行常規(guī)脫水脫蠟，在顯微鏡下觀察細(xì)胞核中有褐色或黃色顆粒特征的細(xì)胞為陽性細(xì)胞。以凋亡指數(shù)（apoptosis index，AI）評價細(xì)胞凋亡水平。AI=（陽性細(xì)胞數(shù)/總細(xì)胞數(shù)）×100%。各組大鼠剩余海馬組織存放于-80℃超低溫冰箱中用于后續(xù)檢測。

1.2.5 免疫組織化學(xué)分析法檢測抗凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax、caspase-3的表達(dá)取上述“1.2.4”石蠟包埋的組織樣本玻片，干燥，在二甲苯中脫蠟，在乙醇中脫水。滅活時，加入含3%H2O2的甲醇溶液，靜置20 min后，加入檸檬酸緩沖液（pH=6.0）加熱提取抗原，5%BSA封閉20 min、1∶5 000濃度稀釋后的Bcl-2、Bax和caspase-3鼠抗4℃過夜孵育、PBS沖洗、含辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗（1∶1 000）室溫孵育40 min、DAB試劑盒染顯色。然后干燥并固定樣本，采用半定量分析方法，每個切片隨機選取5個視野，顯微鏡觀察計數(shù)陽性細(xì)胞，以染色強度結(jié)合陽性細(xì)胞數(shù)百分比進行評分，以分?jǐn)?shù)的均值反應(yīng)Bcl-2、Bax和caspase-3表達(dá)水平。

1.2.6 尼氏染色法檢測各組大鼠海馬組織神經(jīng)元存活情況取上述“1.2.4”中各取大鼠剩余右海馬組織，同樣置于4%多聚甲醛中固定24 h后，梯度乙醇脫水并包埋于石蠟中，海馬組織石蠟包埋切片厚度為5 mm。然后脫蠟至水，蒸餾水沖洗后，尼氏染色液染色10 min，蒸餾水再次沖洗后，使用70%乙醇沖洗，接著使用95%乙醇使腦組織分化直到尼氏體著深藍(lán)色，其中背景為淺藍(lán)色或無色，室溫晾干后，中性樹膠封固，于光學(xué)顯微鏡下觀察到神經(jīng)元胞質(zhì)中含有的藍(lán)色顆粒即為陽性尼氏體，使用HPIAS-1000分析每單位視野中尼氏染色的陽性細(xì)胞光密度。光密度越大表明其神經(jīng)元存活越多。

1.2.7 蛋白質(zhì)印跡法（Western blotting）檢測大鼠海馬組織FAK蛋白表達(dá)和ERK1/2磷酸化水平取上述1.2.4存放于-80℃超低溫冰箱中的各組大鼠海馬組織，使用蛋白提取試劑盒提取各組海馬組織的總蛋白。使用BAC蛋白定量試劑盒對蛋白進行定量，然后進行SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）、轉(zhuǎn)膜、抗體封閉、1∶2 000濃度稀釋后的p-ERK1/2、FAK和ERK1/2鼠抗4℃過夜孵育、含辣根過氧化物酶綴合的二抗（1∶5 000）中室溫孵育2 h，用ECL顯色試劑盒顯色，凝膠成像儀拍照，分析灰度值，以GAPDH為參照，每組設(shè)置3個重復(fù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用軟件SPSS 24.0對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)采用±s表示，多組間比較行單因素方差分析，進一步兩兩間比較行SNK-q檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UTI對各組大鼠腦水腫程度的影響假手術(shù)組、模型組、UTI組、抑制劑組、UTI+抑制劑組大鼠腦組織含水率分別為（72.65±6.11）%、（84.51±7.42）%、（71.43±6.11）%、（92.83±7.56）%、（84.16±6.76）%，組間（每組10只大鼠）比較F=17.39、P＜0.001。其中，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠腦組織含水率升高（P＜0.05）。與模型組相比，UTI組大鼠腦組織含水率降低（P＜0.05）；抑制劑組大鼠腦組織含水率升高（P＜0.05）。與UTI組相比，UTI+抑制劑組大鼠腦組織含水率升高（P＜0.05）。與抑制劑組相比，UTI+抑制劑組大鼠腦組織含水率降低（P＜0.05）。

2.2 UTI對各組大鼠血清中炎性因子含量的影響與假手術(shù)組相比，模型組大鼠血清中IL-1β、TNF-α和IL-6含量升高（P＜0.05）。與模型組相比，UTI組大鼠血清中IL-1β、TNF-α和IL-6含量降低（P＜0.05）；抑制劑組大鼠血清中IL-1β、TNF-α和IL-6含量升高（P＜0.05）。與UTI組相比，UTI+抑制劑組大鼠 血 清 中IL-1β、TNF-α和IL-6含 量 升 高（P＜0.05）。與抑制劑組相比，UTI+抑制劑組大鼠血清中IL-1β、TNF-α和IL-6含量降低（P＜0.05）。見表1。

表1 各組大鼠血清中炎性因子含量比較/（ng/L，±s）

表1 各組大鼠血清中炎性因子含量比較/（ng/L，±s）

注：①與假手術(shù)組相比，P＜0.05。②與模型組相比，P＜0.05。③與UTI組相比，P＜0.05。④與抑制劑組相比，P＜0.05。

組別假手術(shù)組模型組UTI組抑制劑組UTI+抑制劑組F值P值鼠數(shù)20 20 20 20 20 IL-1β 112.60±9.67 204.71±18.48①119.76±10.72②278.37±20.60②201.31±19.87②③④172.16＜0.001 TNF-α 121.63±9.67 203.05±19.14①119.38±10.29②259.49±19.99②198.74±18.78②③④135.45＜0.001 IL-6 32.32±4.14 55.68±5.64①30.33±3.99②76.94±7.82②53.25±5.87②③④114.32＜0.001

2.3 UTI對各組大鼠海馬組織神經(jīng)元凋亡的影響假手術(shù)組、模型組、UTI組、抑制劑組、UTI+抑制劑組大鼠海馬組織神經(jīng)元凋亡指數(shù)分別為（12.33±0.98）%、（44.51±3.77）%、（15.34±0.76）%、（51.99±5.65）%、（43.22±4.07）%，組間（每組10只大鼠）比較F=259.88，P＜0.001。其中，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠海馬組織中神經(jīng)元凋亡指數(shù)升高（P＜0.05）。與模型組相比，UTI組大鼠海馬組織中神經(jīng)元凋亡指數(shù)降低（P＜0.05）；抑制劑組大鼠海馬組織中神經(jīng)元凋亡指數(shù)升高（P＜0.05）。與UTI組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中神經(jīng)元凋亡指數(shù)升高（P＜0.05）。與抑制劑組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中神經(jīng)元凋亡指數(shù)降低（P＜0.05）。見圖1。

2.4 UTI對各組大鼠Bcl-2、Bax和caspase-3表達(dá)的影響與假手術(shù)組相比，模型組大鼠海馬組織中Bcl-2表達(dá)水平降低，Bax和caspase-3表達(dá)水平升高（P＜0.05）。與模型組相比，UTI組大鼠海馬組織中Bcl-2表達(dá)水平升高，Bax和caspase-3表達(dá)水平降低（P＜0.05）。與UTI組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中Bcl-2表達(dá)水平降低，Bax和caspase-3表達(dá)水平升高（P＜0.05）。與抑制劑組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中Bcl-2表達(dá)水平升高，Bax和cas-pase-3表達(dá)水平降低（P＜0.05）。見圖2和表2。

表2 各組大鼠Bcl-2、Bax和caspase-3免疫組化評分比較/（分，±s）

表2 各組大鼠Bcl-2、Bax和caspase-3免疫組化評分比較/（分，±s）

注：①與假手術(shù)組相比，P＜0.05。②與模型組相比，P＜0.05。③與UTI組相比，P＜0.05。④與抑制劑組相比，P＜0.05。

組別假手術(shù)組模型組UTI組抑制劑組UTI+抑制劑組F值P值鼠數(shù)10 10 10 10 10 Bcl-2 2.11±0.58 1.23±0.21①2.67±0.27②0.73±0.06②1.27±0.12②③④63.84＜0.001 Bax 2.07±0.58 3.05±0.41①2.03±0.15②3.73±0.37②2.98±0.35②③④33.09＜0.001 caspase-3 2.25±0.35 3.27±0.46①2.27±0.61②3.99±0.26②3.26±0.31②③④31.84＜0.001

2.5 UTI對各組大鼠海馬組織神經(jīng)元存活情況的影響假手術(shù)組、模型組、UTI組、抑制劑組、UTI+抑制劑組大鼠海馬組織尼氏染色陽性細(xì)胞光密度值分別為（24 543.15±2 658.39）、（13 897.16±1 392.76）、（21 546.89±2 239.58）、（10 540.65±1 124.06）、（12 876.55±1 295.29），組間（每組10只大鼠）比較F=107.15、P＜0.001。其中，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠海馬組織中神經(jīng)元存活數(shù)目降低（P＜0.05）。與模型組相比，UTI組大鼠海馬組織中神經(jīng)元存活數(shù)目升高（P＜0.05）；抑制劑組大鼠海馬組織中神經(jīng)元存活數(shù)目降低（P＜0.05）。與UTI組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中神經(jīng)元存活數(shù)目降低（P＜0.05）。與抑制劑組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中神經(jīng)元存活數(shù)目升高（P＜0.05）。見圖3。

2.6 UTI對各組大鼠海馬組織FAK蛋白表達(dá)和ERK1/2磷酸化水平的影響與假手術(shù)組相比，模型組大鼠海馬組織中FAK蛋白表達(dá)水平降低，ERK1/2磷酸化水平升高（P＜0.05）。與模型組相比，UTI組大鼠海馬組織中FAK蛋白表達(dá)水平升高，ERK1/2磷酸化水平降低（P＜0.05）。與UTI組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中FAK蛋白表達(dá)水平降低，ERK1/2磷酸化水平升高（P＜0.05）。與抑制劑組相比，UTI+抑制劑組大鼠海馬組織中FAK蛋白表達(dá)水平升高，ERK1/2磷酸化水平降低（P＜0.05）。見圖4和表3。

圖4 各組大鼠海馬組織FAK和ERK1/2蛋白Western blotting圖

表3 各組大鼠海馬組織FAK蛋白水平和ERK1/2磷酸化水平比較/±s

表3 各組大鼠海馬組織FAK蛋白水平和ERK1/2磷酸化水平比較/±s

注：①與假手術(shù)組相比，P＜0.05。②與模型組相比，P＜0.05。③與UTI組相比，P＜0.05。④與抑制劑組相比，P＜0.05。

組別假手術(shù)組模型組UTI組抑制劑組UTI+抑制劑組F值P值鼠數(shù)10 10 10 10 10 FAK/GAPDH 0.56±0.06 0.29±0.07①0.58±0.09②0.12±0.02②0.28±0.03②③④109.72＜0.001 p-ERK1/ERK1 0.16±0.03 0.58±0.13①0.18±0.04②0.96±0.22②0.54±0.12②③④66.35＜0.001 p-ERK2/ERK2 0.11±0.05 0.53±0.10①0.13±0.07②0.93±0.08②0.55±0.09②③④182.13＜0.001

3 討論

ICH具有高發(fā)病率和高死亡率，其發(fā)生伴隨著腦周圍血液循環(huán)中斷以及神經(jīng)細(xì)胞的氧供應(yīng)受損，進而導(dǎo)致腦缺氧，對患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅［9］。本研究以Ⅶ型膠原酶注射法制備ICH大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型大鼠出現(xiàn)同側(cè)Horner征，表明模型建造成功。

UTI是一種具有蛋白酶抑制劑作用的糖蛋白，不但能通過抑制炎癥反應(yīng)和淋巴細(xì)胞凋亡達(dá)到抗炎效果，而且還對組織器官和內(nèi)皮細(xì)胞具有保護作用。Guo等［10］研究發(fā)現(xiàn)UTI可通過減少炎性細(xì)胞因子表達(dá)來抑制大鼠神經(jīng)元凋亡，Ji等［11］研究發(fā)現(xiàn)UTI可保護下丘腦神經(jīng)元免受熱應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，持續(xù)的氧化應(yīng)激可引起神經(jīng)元細(xì)胞的炎癥和凋亡［12］。UTI還可通過激活自噬加強細(xì)胞增殖、減少形態(tài)學(xué)損傷，降低細(xì)胞凋亡率，以緩解肝臟缺血再灌注引起的肝損傷［13］。另外，UTI可通過抑制大鼠短暫性腦缺血后的過度自噬和細(xì)胞凋亡，進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，UTI可降低ICH大鼠模型腦組織含水率及血清中炎性因子含量，提高Bcl-2表達(dá)和神經(jīng)元存活數(shù)目，降低Bax和caspase-3表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡。UTI可通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)自噬和改善血腦屏障通透性來減輕腦缺血再灌注引起的損傷［15］，但其對于抑制ICH所致神經(jīng)元凋亡作用機制目前還未完全闡明。

FAK信號通路參與黏著斑形成，黏著斑形成可使細(xì)胞黏附性增強，阻止細(xì)胞凋亡。Sun等［16］研究表明FAK-ERK信號可能參與蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷引起的骨橋蛋白自噬，骨橋蛋白增強自噬可減少細(xì)胞凋亡，減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血后導(dǎo)致的早期腦損傷。腦損傷是人類腦血管病中最常見的顱內(nèi)損傷，白藜蘆醇可通過下調(diào)ERK信號通路降低缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡［17］。抑制ERK信號通路可減少血流量增加，明顯改善蛛網(wǎng)膜下腔出血誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［18-19］。另外，抑制ERK磷酸化，可使局部腦充血的增加減弱，局部腦充血減弱可進一步減輕腦損傷［20］，Topkoru等［21］研究發(fā)現(xiàn)重組骨橋蛋白可通過FAK抑制蛛網(wǎng)膜下出血大鼠神經(jīng)細(xì)胞的死亡和腦水腫，改善神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，ICH大鼠海馬組織中FAK蛋白表達(dá)水平降低，ERK1/2磷酸化水平升高。給予UTI處理后，模型大鼠腦組織含水率、神經(jīng)元凋亡指數(shù)以及促凋亡因子Bax、caspase-3表達(dá)和ERK1/2磷酸化水平降低，神經(jīng)元存活數(shù)目、抑凋亡因子Bcl-2表達(dá)和FAK蛋白表達(dá)升高，表明UTI可直接通過提高FAK蛋白表達(dá)，下調(diào)ERK信號通路，減少神經(jīng)元凋亡。ICH大鼠經(jīng)UTI和FAK抑制劑PF562271聯(lián)合處理后，其腦組織含水率、神經(jīng)元凋亡指數(shù)以及促凋亡因子Bax、caspase-3表達(dá)和ERK1/2磷酸化水平比UTI單獨處理升高，比抑制劑單獨處理降低；神經(jīng)元存活數(shù)目、抑凋亡因子Bcl-2表達(dá)和FAK蛋白表達(dá)比UTI單獨處理降低，比抑制劑單獨處理升高；表明UTI對ICH模型大鼠神經(jīng)元凋亡的抑制作用可被FAK抑制劑PF562271逆轉(zhuǎn)，減弱UTI對神經(jīng)元凋亡的保護效果，進一步揭示UTI可能通過提高FAK蛋白表達(dá)，抑制ERK磷酸化，減少ICH模型大鼠的神經(jīng)元凋亡。

綜上所述，UTI可能通過提高FAK蛋白表達(dá)，降低ERK1/2磷酸化水平，抑制ERK信號通路，從而減輕ICH大鼠炎癥程度，減少神經(jīng)元凋亡。但UTI對于治療ICH的作用機制十分復(fù)雜，需后續(xù)深入研究。