王燕，郗軼楠，張娜，孫星，翟琪

作者單位：唐山市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 唐山 063000

更年期綜合征為女性絕經(jīng)前后卵巢功能衰退、雌激素分泌功能下降產(chǎn)生多種臨床癥狀，如自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦內(nèi)分泌、免疫功能紊亂，易誘發(fā)心理、精神疾病，引起潮熱、出汗、抑郁、失眠等，嚴(yán)重影響女性身心健康，不及時治療會產(chǎn)生生理功能障礙、器質(zhì)性病變［1-2］。西醫(yī)常予以激素替代療法（HRT）治療，可糾正代謝紊亂，戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片為激素替代藥物，由雌、孕激素復(fù)合包裝，提高血液中雌激素含量，在不影響正常排卵情況下模擬月經(jīng)周期，改善癥狀，但會引起頭痛、腹脹、惡心、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)［3-4］。自古中醫(yī)藥在婦科疾病治療中取得較好療效，中醫(yī)學(xué)中女性更年期綜合征屬“絕經(jīng)前后諸證”“臟躁”“郁證”等范疇，根本病機為腎虛肝郁，腎氣不足、精血不足、肝失濡養(yǎng)、肝氣郁結(jié)、腦神失養(yǎng)，治療原則為滋肝補腎、寧心安神［5］。補中益氣湯是中藥制劑，調(diào)節(jié)氣機升降、維持脾胃納谷運化，具有補益脾胃、疏理氣機功效［6］。但目前加味補中益氣湯聯(lián)合戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療女性腎陰虛肝郁型更年期綜合征，對內(nèi)分泌激素血清促卵泡激素（FSH）、黃體生成激素（LH）表達(dá)的改善作用尚無足夠研究證據(jù)。本研究探討加味補中益氣湯聯(lián)合戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療女性腎陰虛肝郁型更年期綜合征的臨床療效及對病人FSH、LH表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機數(shù)字表法將2019年4月至2021年1月唐山市人民醫(yī)院收治的198例女性腎陰虛肝郁型更年期綜合征病人分入觀察組與對照組，各99例。對照組年齡范圍為45～55歲，年齡（49.13±5.02）歲，病程范圍為3個月至3年，病程（13.24±2.44）個月，絕經(jīng)前56例、絕經(jīng)后43例。觀察組年齡范圍為45～53歲，年齡（49.15±5.03）歲，病程范圍為3個月至3年，病程（13.30±2.41）個月，絕經(jīng)前54例、絕經(jīng)后45例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

樣本量估算：置信區(qū)間為95%，統(tǒng)計檢驗效能為90%，根據(jù)既往研究經(jīng)驗，如果聯(lián)合治療的臨床療效能夠提高20%，參與既往文獻(xiàn)［5］戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療更年期綜合征的臨床療效為70%，則至少共需要入組140例病人。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［7］中更年期綜合征相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)：癥狀輕微者潮熱、出汗，持續(xù)≥2 min，嚴(yán)重者1 d內(nèi)出現(xiàn)多次，夜間、應(yīng)激狀態(tài)下易出現(xiàn)；皮膚變薄、瘙癢、有蟻走感；抑郁、失眠、激動、焦慮；心悸、假性心絞痛、胸悶；關(guān)節(jié)變形、腰酸背痛、夜間抽筋；陰道干澀瘙癢、性交困難、尿頻尿急；FSH、LH升高，雌二醇（E2）下降。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］中腎陰虛肝郁型辨證標(biāo)準(zhǔn)，主證：月經(jīng)紊亂、潮熱汗出、抑郁多慮、急躁易怒，次癥為：陰道干澀、耳鳴眩暈、腰膝酸軟、心悸失眠、胸脅脹痛，舌質(zhì)暗紅，苔薄，脈沉弱。

主證3項加次癥2項加舌脈即可診斷。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對本研究藥物使用無禁忌史；③病人或其近親屬簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①出現(xiàn)嚴(yán)重器質(zhì)性心肝肺腎功能不全疾??；②合并造血、免疫系統(tǒng)和惡性腫瘤者；③近期使用過激素類藥物，影響血清生殖內(nèi)分泌激素、免疫、神經(jīng)功能藥物者；④雙側(cè)卵巢腫瘤、早衰、切除，陰道不明原因不規(guī)則出血者；⑤中途退出、依從性差者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組病人接受戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片（克齡蒙，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批號J20171040，21片）口服治療，1片/天，按照11片戊酸雌二醇片、10片雌二醇環(huán)丙孕酮片的順序，無間斷服用21 d。

1.4.2 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加味補中益氣湯治療，方藥組成如下：黨參、熟地黃、黃芪各25 g，白術(shù)、茯苓各20 g，陳皮、半夏各15 g，升麻、山藥、當(dāng)歸各10 g，柴胡、炙甘草6 g，根據(jù)癥狀加減藥物，煩躁者加枸杞、麥芽20 g，茯苓、梔子各10 g，大棗4枚，出汗者加浮小麥20 g、白芍10 g，月經(jīng)紊亂者加阿膠、海螵蛸各15 g。冷水浸泡后煎服，1劑/天，早中晚3次分服，連續(xù)服用20 d，隨訪。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候評分［8］包括月經(jīng)紊亂、潮熱汗出、急躁易怒、陰道干澀、腰膝酸軟、舌質(zhì)暗紅苔薄等，評分為0～6分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。

1.5.2 Kupperman積分［9］采用女性絕經(jīng)期自測表（Kupperman改良評分）評估病人治療前后臨床癥狀改善情況，潮熱汗出：基本分4分，煩躁、激動、耳鳴、性交痛、泌尿系統(tǒng)障礙、多夢失眠、感覺異常：基本分為2分，頭痛、眩暈、心悸、抑郁、皮膚蟻行感、肌肉關(guān)節(jié)痛基本分1分。程度評分：經(jīng)常出現(xiàn)、不能自控、嚴(yán)重影響生活需求、需服藥計為3分，經(jīng)常性出現(xiàn)、可以忍受計為2分，偶有發(fā)生為1分，無癥狀計為0分。程度評分×基本分＝癥狀評分。

1.5.3 血清FSH、LH［10］于治療前一天和治療結(jié)束最后一天早晨8：00～8：30，抽取病人5 mL空腹時前臂靜脈血（有月經(jīng)者在月經(jīng)第3～5天抽取，絕經(jīng)者治療前后抽?。?，3 000 r/min離心后吸取血清，置于冰箱保存待測，通過Elecsys2010電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清FSH、LH、E2水平。

1.5.4 不良反應(yīng)觀察兩組病人在治療過程中的不良反應(yīng)事件，包含惡心嘔吐、頭暈、乳房腫脹、失眠、皮疹、陰道點狀出血、體質(zhì)量異常改變。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［11］評定治療效果，判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）痊愈：病人自覺癥狀消失，Kupperman積分減少≥95%；（2）顯效：病人自覺大部分癥狀顯著減輕，Kupperman積分減少70%～95%；（3）有效：癥狀部分改善，Kupperman積分減少30%～70%；（4）無效：癥狀未緩解，甚至加重，Kupperman積分減少≤30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計軟件采用SPSS 23.0，運用兩獨立樣本t檢驗及配對t檢驗比較年齡、病程、中醫(yī)證候評分、Kupperman積分、血清FSH、LH等以±s描述的計量資料，運用四格表χ2檢驗比較性別、治療總療效、不良反應(yīng)等以例（%）描述的計數(shù)資料，雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較治療后，與對照組（70.70%）相比，觀察組總有效率（90.90%）更高（χ2=13.03，P＜0.05），見表1。

表1 腎陰虛肝郁型更年期綜合征198例臨床療效比較/例（%）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較治療前兩組月經(jīng)紊亂、潮熱汗出、急躁易怒、陰道干澀、腰膝酸軟、舌質(zhì)暗紅苔薄等中醫(yī)證候評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組各項中醫(yī)證候評分均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 腎陰虛肝郁型更年期綜合征198例中醫(yī)證候評分比較/（分，±s）

表2 腎陰虛肝郁型更年期綜合征198例中醫(yī)證候評分比較/（分，±s）

注：①與同組治療前相比，P＜0.05。

組別對照組治療前治療后觀察組治療前治療后兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)99 99月經(jīng)紊亂5.63±0.86 3.76±0.48①5.61±0.85 2.77±0.41①0.17，0.869 15.60，＜0.001潮熱汗出5.40±0.74 3.56±0.43①5.48±0.72 2.60±0.31①0.77，0.442 18.02，＜0.001急躁易怒4.78±0.50 3.13±0.39①4.73±0.53 2.42±0.28①0.68，0.496 14.71，＜0.001陰道干澀4.51±0.41 2.75±0.31①4.56±0.39 2.11±0.24①0.88，0.380 16.24，＜0.001腰膝酸軟3.78±0.31 2.38±0.23①3.80±0.32 1.66±0.19①0.45，0.656 24.01，＜0.001舌質(zhì)暗紅苔薄3.53±0.28 2.00±0.19①3.56±0.30 1.28±0.12①0.73，0.467 31.88，＜0.001

2.3 兩組治療前后Kupperman積分比較治療前觀察組與對照組Kupperman積分分別為（28.40±5.14）分、（28.45±5.37）分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組Kupperman積分均降低，且觀察組 低 于 對 照 組［（6.45±1.32）比（12.42±3.42），t=16.20，P＜0.05］。

2.4 兩組病人治療前后血清FSH、LH水平比較治療前兩組病人血清生殖內(nèi)分泌激素指標(biāo)FSH、LH、E2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清FSH、LH水平降低，E2水平升高，且觀察組血清FSH、LH水平低于對照組，E2水平高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 腎陰虛肝郁型更年期綜合征198例治療前后血清FSH、LH、E2水平比較/±s

表3 腎陰虛肝郁型更年期綜合征198例治療前后血清FSH、LH、E2水平比較/±s

注：FSH為促卵泡激素，LH為黃體生成激素，E2為雌二醇。

組別對照組治療前治療后觀察組治療前治療后兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)99 99 FSH/（U/L）75.01±6.43 43.59±4.28 74.96±6.45 31.34±3.22 0.06，0.956 22.76，＜0.001 LH/（U/L）47.07±5.41 34.98±4.20 47.04±5.44 26.33±3.17 0.04，0.969 16.58，＜0.001 E2/（mg/L）8.35±0.88 17.05±2.64 8.37±0.87 23.57±3.46 0.16，0.872 14.91，＜0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)比較與對照組（13.13%）相比，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（4.04%）更低（χ2=4.30，P=0.038），見表4。

表4 腎陰虛肝郁型更年期綜合征198例不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

3 討論

更年期綜合征為女性正常生理變化過程，絕經(jīng)前后，月經(jīng)和生殖能力即將消失，由于個人體質(zhì)、生活、工作境遇等因素有差異，部分女性臟腑功能紊亂，氣血、陰陽失調(diào)，出現(xiàn)一系列癥候［12］。中醫(yī)中屬“經(jīng)斷前后諸證”等范疇，女性發(fā)育、生殖、衰老都和腎有關(guān)，所以本病征型多為腎陰虛型，腎氣不足，腎藏精、精生髓，則氣血兩虛、天癸漸竭，中醫(yī)傳統(tǒng)理論證實肝腎同源，腎陰虧虛、水不涵木致肝陰不足，肝藏血、主疏泄、調(diào)暢情志，肝血不足、肝郁氣滯，導(dǎo)致煩躁易怒、情志抑郁、失眠多夢、胸脅脹痛等。更年期綜合征為本虛標(biāo)實之癥，本在腎，標(biāo)在肝，治療原則為調(diào)理陰陽、滋陰補腎、疏肝解郁，本研究以中醫(yī)辨證用藥原則為出發(fā)點，再根據(jù)病人兼夾癥狀遣方用藥［13-14］。

目前西醫(yī)主張激素替代療法治療女性更年期綜合征，戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片為常用激素替代藥物，促進(jìn)血液中雌激素含量升高至早卵泡水平，滿足各器官正常生理功能所需激素，改善圍絕經(jīng)期月經(jīng)異常，避免絕經(jīng)后泌尿生殖道萎縮；但女性子宮內(nèi)膜含雌激素受體，對內(nèi)源、外源性雌激素發(fā)生增生效應(yīng)，短期應(yīng)用致乳房脹痛、陰道不規(guī)則出血等，長期應(yīng)用提高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生、乳腺癌等疾病，降低用藥依從性［15］。

本研究觀察組加用加味補中益氣湯治療，湯方中黃芪為君藥，大補脾氣；黨參、白術(shù)為臣藥，黨參健脾益氣，加強補氣之功；當(dāng)歸養(yǎng)血生氣、活血化瘀、補血止痛；脾虛氣陷，柴胡可調(diào)達(dá)肝氣、疏肝解郁，升麻、柴胡升陽舉陷；佐以陳皮理氣消滯；熟地黃可填精益髓、益陰養(yǎng)血，炙甘草通陽復(fù)脈、益氣滋陰，山藥補腎健脾、益氣養(yǎng)陰；甘草和中，調(diào)和諸藥、滋陰補腎；諸藥聯(lián)合共奏補脾益氣、益氣升陽、滋陰清熱之效［16］。加味應(yīng)用于腎陰肝郁證型時，茯苓可利水滲濕、瀉腎經(jīng)虛火，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平抑肝陽、斂陰止汗，山茱萸補肝益腎，枸杞滋肝明目、補腎益精，浮小麥益氣固表、除虛止汗，梔子清熱瀉火、利濕涼血，可補腎調(diào)肝、扶正祛邪。既往藥理學(xué)研究證實，熟地黃可增強機體免疫功能，抑制自由基氧化損傷生物膜脂質(zhì)，抗氧化、突變，造血；當(dāng)歸可雙向調(diào)節(jié)子宮收縮，有效抗炎、抗氧化、抗血小板聚集，保護(hù)心、肝、腎；白芍促進(jìn)機體分泌雌激素和雌二醇合成，白芍總苷加強巨噬細(xì)胞吞噬作用提高免疫力，抑制煩躁易怒情況；茯苓、山藥可延緩衰老、調(diào)節(jié)免疫力；柴胡可緩解經(jīng)前期緊張、改善月經(jīng)不調(diào)等婦科癥狀［17］。

更年期病人卵巢功能異常，卵泡發(fā)育漸止，性激素水平下降，性激素廣泛分布在各組織、器官中，靶器官、組織發(fā)生功能及組織形態(tài)學(xué)改變，產(chǎn)生更年期綜合征癥狀；下丘腦-垂體-卵巢軸（H-P-O）和女性發(fā)育、生殖有關(guān)，H-P-O失衡，植物神經(jīng)中樞引起各臟器功能障礙；下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），刺激腺垂體釋放更多LH、FSH，卵巢性激素對以上生殖內(nèi)分泌激素均具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使LH、FSH水平升高、E2水平降低。E2下降，免疫細(xì)胞生理劑量刺激不足，雌激素受體下降，免疫活性下降；下丘腦內(nèi)源性阿片肽活性降低，視前區(qū)散熱中樞障礙，引起血管異常擴張和潮熱汗出，還導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，致情志不舒［18］。所以LH、FSH、E2是評價生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的重要指標(biāo)［19］。既往研究證實，采用Kupperman評分可判斷更年期綜合征癥狀嚴(yán)重程度，以此選擇合適的治療方法［20］。

本研究結(jié)果顯示，治療后，與對照組（70.70%）相比，觀察組總有效率（90.90%）更高（P＜0.05），且兩組月經(jīng)紊亂、潮熱汗出、急躁易怒、陰道干澀、腰膝酸軟、舌質(zhì)暗紅苔薄等各項中醫(yī)證候評分均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示加味補中益氣湯聯(lián)合戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療女性腎陰虛肝郁型更年期綜合征療效顯著，可降低中醫(yī)證候評分。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組Kupperman積分均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示加味補中益氣湯聯(lián)合戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療女性腎陰虛肝郁型更年期綜合征可顯著緩解病人病情嚴(yán)重程度，改善臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清FSH、LH水平降低，E2水平升高，且觀察組血清FSH、LH水平低于對照組，E2水平高于對照組（P＜0.05），提示兩組均可有效改善病人內(nèi)分泌激素水平，觀察組加服加味補中益氣湯后療效更顯著。本研究結(jié)果顯示，與對照組（13.13%）相比，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（4.04%）較低（P＜0.05），提示中西藥聯(lián)合治療不良反應(yīng)少，安全性高。本研究存在的局限性，一是補中益氣湯偏溫補，治療證型有一定局限；二是并未作長期6個月或1年的隨訪結(jié)果報道，有待下一步觀察長期治療效果。

綜上所述，加味補中益氣湯聯(lián)合戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片治療女性腎陰虛肝郁型更年期綜合征療效顯著，可降低中醫(yī)證候評分，緩解病人病情嚴(yán)重程度，降低血清FSH、LH水平，升高E2水平，改善生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，且不良反應(yīng)少，安全可靠。