胡嵐，王億平，金華，張磊，王立媛

作者單位：安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，安徽 合肥 230031

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）在各個國家的患病率為11%～26%［1］。慢性腎功能衰竭可以由多種病因引起，最終導(dǎo)致終末期腎?。╡ndstage renal disease，ESRD），需要透析或腎移植。慢性腎功能衰竭的進(jìn)展與全身炎癥和氧化應(yīng)激密切相關(guān)，會導(dǎo)致許多并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良，動脈粥樣硬化，冠狀動脈鈣化，心力衰竭，貧血和礦物質(zhì)和骨骼病變，以及增加心血管死亡率。心血管疾病是終末期腎病病人死亡的主要原因，死亡率高達(dá)50%［2-3］。因此應(yīng)充分重視對慢性腎功能衰竭病人心功能的評估及干預(yù)。本研究選取66例慢性腎功能衰竭3～5期的病人，探討清腎顆粒對慢性腎功能衰竭病人炎癥因子和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年3月至2022年2月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科住院的慢性腎功能衰竭3～5期非透析濕熱證病人66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各33例，治療過程中剔除3例（中途加服腎衰寧1例，失訪2例），最終63例完成試驗(yàn)（其中觀察組33例，對照組30例）。觀察組年齡范圍為47～73歲，年齡（59.39±9.00）歲，男性占51.5%，對照組年齡范圍為35～72歲，年齡（57.57±11.06）歲，男性占53.3%。兩組病人年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、CKD分期均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例一般資料比較

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性腎功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期參考全球腎臟病預(yù)后組織2012年指南［4］。

（2）采用2002年《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導(dǎo)原則》中慢性腎衰濕熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CKD3～5期非透析濕熱證的病人；（2）年齡18～75歲；（3）血壓、血糖、貧血、感染、水電解質(zhì)酸堿失衡等均得到有效控制；（4）病人或其近親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎臟替代治療、腎移植及中醫(yī)證型非濕熱證病人；（2）有肝功能損害、惡性腫瘤、精神異常的病人；（3）惡性心律失常、急性冠脈綜合征、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的病人；（4）伴有急性肺水腫、尿毒癥腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥需要腎臟替代治療病人；（5）孕婦及哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，中途停藥，加藥，合并服用影響藥物療效及安全性判定的禁止使用的藥物。

本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2治療方法

1.2.1 對照組根據(jù)病情給予低鹽低脂低磷優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，合并糖尿病給予糖尿病飲食，控制血壓、血糖，糾正貧血、水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等基礎(chǔ)治療。預(yù)防感染，禁用腎毒性藥物。

1.2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用清腎顆粒（院內(nèi)制劑，批號Z2019002700，批次20200702，由生大黃、白花蛇舌草、益母草、茵陳、薏苡仁、茯苓、豬苓、澤瀉、車前草、白術(shù)、黃連、白豆蔻仁、扁豆、丹參組成，每袋顆粒劑約10 g）每天3次，一次一袋，療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)本研究主要終點(diǎn)指標(biāo)為臨床療效，次要終點(diǎn)指標(biāo)為中醫(yī)證候療效、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心臟彩超指標(biāo)。

1.3.1 臨床療效及中醫(yī)證候療效參照2002年5月我國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，關(guān)于慢性腎衰竭臨床痊愈、顯效、有效、無效及證候積分評價臨床及中醫(yī)證候療效［5］。⑴臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床控制：腎小球?yàn)V過率（eGFR）增加≥20%；顯效：20%＞eGFR增加≥10%；有效：eGFR無降低，或者增加＜10%；無效：eGFR降低。⑵中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：95%＞中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：70%＞中醫(yī)證候積分減少≥30%；無效：中醫(yī)證候積分減少＜30%。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血肌酐、eGFR（用CKD-EPI公式計(jì)算［6］）、超敏C反應(yīng)蛋白、胱抑素C、同型半胱氨酸、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血紅蛋白。

1.3.3 心臟彩超指標(biāo)治療前及治療12周后，兩組病人分別行超聲心動圖檢查，均由兩名固定的心臟彩超醫(yī)師檢查。測量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），主動脈內(nèi)徑（AODd）左房收縮期內(nèi)徑（LADs）室間隔厚度（IVSTd），左室舒張末內(nèi)徑（LVDd），左室后壁舒張期厚度（LVPWTd），主肺動脈內(nèi)徑（MPAD）。

1.4 樣本量計(jì)算本研究主要終點(diǎn)指標(biāo)為臨床療效，以等級資料樣本量計(jì)算。假定觀察組控制、顯效、有效、無效比例分別為33%、20%、33%、14%，對照組控制、顯效、有效、無效比例分別為16%、14%、16%、54%，power為80%，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)0.05，每組需要樣本量29例，考慮10%脫落剔除率，每組需要33例，共計(jì)66例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用±s，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）表示，即M（P25，P75）。兩組間比較服從正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及中醫(yī)證候療效觀察組臨床療效高于對照組（84.8%比73.3%，Z=2.14，P=0.032），中醫(yī)證候療效總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（81.8%比60.0%，Z=2.03，P=0.043）。見表2。

表2 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例臨床及中醫(yī)證候療效比較/例

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較治療前，兩組病人血肌酐、eGFR、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C、N末端腦鈉肽前體、血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血紅蛋白水平和治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但兩組治療后血肌酐、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C、N末端腦鈉肽前體較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組血肌酐（Z=2.44，P=0.015）、超敏C反應(yīng)蛋白（Z=2.13，P=0.033），同型半胱氨酸（t=2.49，P=0.016），胱抑素C（t=2.14，P=0.037），N末端腦鈉肽前體（t=3.05，P=0.003）水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組病人治療后eGFR（Z=1.06，P=0.289）、血紅蛋白（Z=0.16，P=0.874）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 心臟彩超比較治療前，兩組病人LVEF、LADs、IVSTD、LVPWTd、MPAD、AODd、LVDd比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組病人治療后LVEF較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后LVEF（Z=2.41，P=0.016）水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組病人治療后LADs（t=0.71，P=0.483）、IVSTD（Z=0.61，P=0.542）、LVPWTd（Z=0.79，P=0.427）、MPAD（Z=0.61，P=0.543）、AODd（t=1.39，P=0.160）、LVDd（Z=0.09，P=0.928）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例治療前后心臟彩超相關(guān)指標(biāo)的比較

3 討論

與非慢性腎功能衰竭病人相比，慢性腎功能衰竭病人的心力衰竭風(fēng)險和心血管死亡率明顯升高。約四分之一慢性腎功能衰竭病人伴有充血性心力衰竭。隨著腎功能的惡化，心力衰竭的發(fā)生率大大增加，在終末期腎病病人中心力衰竭的發(fā)生率甚至達(dá)到65%～70%。在終末期腎病病人中，常見水鈉潴留引起心臟后負(fù)荷增加，除此之外，腎臟損害還可引起機(jī)體代謝和循環(huán)紊亂，激活全身炎癥狀態(tài)和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞間的相互作用引起心肌細(xì)胞硬化、肥大和間質(zhì)纖維化，這些變化使慢性腎衰竭病人容易出現(xiàn)心肌損害，同時影響心臟的收縮和舒張功能，最終導(dǎo)致心力衰竭。與此同時，心力衰竭可以引起中心靜脈壓升高，導(dǎo)致腎臟血流量和灌注壓降低，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而使腎小球?yàn)V過率降低。中心靜脈壓升高還可以引起腎間質(zhì)小管壓力升高，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化，加重了腎小球?yàn)V過率的下降。心腎功能衰竭互相影響，最終形成了一個惡性循環(huán)［7-8］。因此應(yīng)充分重視對慢性腎功能衰竭病人心功能的評估及干預(yù)。

高同型半胱氨酸血癥是慢性腎功能衰竭病人發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立危險因素，終末期腎病病人患病率約為85%～100%。高同型半胱氨酸血癥可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷并增加活性凝血因子的產(chǎn)生［9］。炎癥標(biāo)志物超敏CRP與營養(yǎng)不良、動脈粥樣硬化、促紅細(xì)胞生成素抵抗和心血管發(fā)病率和死亡率相關(guān)［10］。NT-proBNP可為慢性腎功能衰竭病人提供豐富的預(yù)后信息，包括心血管事件、全因死亡和生活質(zhì)量［11］。

NT-proBNP在心室壁受到壓力和延伸后由心肌細(xì)胞合成。在去除細(xì)胞溶質(zhì)的信號肽后，pro-BNP進(jìn)一步裂解為無活性的NT-proBNP和活性的BNP，從心肌細(xì)胞中釋放或進(jìn)入循環(huán)中。NT-proBNP更穩(wěn)定，半衰期更長［12-13］。腎功能減退降低了NT-proBNP和BNP的部分血漿清除率。NT-proBNP的清除主要在腎臟，BNP可以在全身降解，這在一定程度上說明了NT-proBNP比BNP與腎小球?yàn)V過率降低可能有更多的相關(guān)性，NT-proBNP、BNP隨著慢性腎功能衰竭的進(jìn)展而增加［14］。在慢性腎功能衰竭人中，NT-proBNP水平升高可以反映在超聲心動圖上，LVMI、LVDd可以與NT-proBNP水平呈正相關(guān)［15-16］。還有學(xué)者認(rèn)為NT-proBNP/Scr，NT-proBNP/SCysC在診斷CKD合并心力衰竭中，可以消除腎功能的影響，從而成為判斷心功能的獨(dú)立指標(biāo)［17］。

慢性腎衰竭的病理機(jī)制多見本虛標(biāo)實(shí)之證，脾腎虧虛為本，濕濁瘀血為標(biāo)［18］。慢性腎衰竭濕熱證的病人，外感濕熱，內(nèi)生濁毒，瘀血阻滯，腎絡(luò)不通，久則傷正。心在五行中屬火，因其居于上而屬陽，腎在五行中屬水，其位居下而屬陰，腎水上濟(jì)心陰，心火下助腎陽，陰陽相和，則五臟則安。腎陰水不能滋養(yǎng)心陰，腎火不足溫煦心陽，水火失濟(jì)。同時，《金匱要略·水氣病》中提出：“血不利則為水”，《血證論》曰：“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者，未嘗不病血?！别鲅]阻心脈，瘀水互結(jié)，水氣凌心，共同導(dǎo)致心功能衰竭。清腎顆粒中大黃、黃連、白花蛇舌草、茵陳、薏苡仁、白豆蔻仁、扁豆清熱化濕，解毒泄?jié)?，茯苓、豬苓、澤瀉、車前草、白術(shù)健脾利水，益母草化瘀利水，丹參活血，通心包絡(luò)，大黃也可下瘀血，破積滯。諸藥合用，達(dá)到清熱化濕，活血祛瘀，健脾利水消腫的功效。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組病人LVEF較治療前相比均有不同程度升高，NT-proBNP治療后下降，觀察組的效果優(yōu)于對照組，說明清腎顆粒對慢性腎功能衰竭3～5期非透析濕熱證病人左心功能有改善。兩組病人治療后中醫(yī)證候積分，血清肌酐水平，超敏C反應(yīng)蛋白，同型半胱氨酸，胱抑素C較之前明顯下降，觀察組的效果均優(yōu)于對照組，故清腎顆粒可以改善病人臨床癥狀和腎功能，減輕炎癥狀態(tài)。同時本試驗(yàn) 也 對 心 臟 彩 超 指 標(biāo)LADs、IVSTD、LVPWTd、MPAD、AODd、LVDd進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明清腎顆粒對左心結(jié)構(gòu)短期內(nèi)無明顯改善，我們需要通過更長時間研究以及更多樣本及數(shù)據(jù)來判斷是否有改善作用。