蘇春梅 李雅靜 徐志華 王強 付金華

惡性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)惡性程度極高,全球每年新發(fā)病例約20 萬例,我國每年新發(fā)病例達2 萬例［1］。繼傳統(tǒng)化療、靶向、干擾素治療后免疫治療無論在治療效果還是患者耐受性方面都占有極大優(yōu)勢,主要代表藥物為PD-1 抑制劑。但是,PD-1抑制劑在增強細胞免疫抗腫瘤效應的同時也有可能增強機體正常的免疫反應,導致免疫耐受失衡,出現(xiàn)免疫相關不良反應(immune-related adverse events,irAEs),irAEs 可以累及人體的任何器官,目前有接近67%接受免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療的患者都出現(xiàn)不同程度的irAEs［2,3］。irAEs 的發(fā)生機制尚不清楚,可能與活化的T 細胞攻擊正常組織、自身抗體水平升高、炎癥細胞增加和細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)異位表達引起抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用有關［4］。irAEs 可累及全身多個系統(tǒng),如肝臟、肺、內(nèi)分泌、皮膚、胃腸道等。本文對PD-1 抑制劑引起的肝損傷患者的臨床特征、治療管理情況及預后進行總結(jié),報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京大學腫瘤醫(yī)院和本院2017年4月～2021年9月接受PD-1抑制劑治療的224 例惡性黑色素瘤患者作為研究對象。

1.2 方法 目前國內(nèi)被批準用于治療晚期惡性腫瘤的PD-1 抑制劑有6 種,進口：帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)。國產(chǎn)：特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)等。統(tǒng)計患者應用其中4 種品牌PD-1 抑制劑,包括：帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。方法為：帕博利珠單抗200 mg,每3 周1 次；特瑞普利單抗240 mg,每2 周1 次；信迪利單抗200 mg,每3 周1 次；卡瑞利珠單抗200 mg,每2 周1 次。回顧性分析遵循CTCAE 4.03 標準［5］,將肝損傷分為4 級。見表1。

表1 肝損傷分級

免疫治療相關肝毒性通常無特殊臨床表現(xiàn)［6］,少數(shù)患者表現(xiàn)為發(fā)熱［7］。由于缺乏特定的生物學標志物,目前主要是排除診斷。一旦發(fā)現(xiàn)ALT、AST、總膽紅素(TBil)持續(xù)升高,應迅速排除肝損傷的其他原因：肝轉(zhuǎn)移、伴隨藥物毒性(化療及靶向治療等)、基礎性肝病(脂肪肝、酒精肝、病毒性肝炎等)?；颊叽嬖诿庖咧委熓非铱膳懦渌∫?則考慮免疫治療相關肝毒性的可能性大。但需警惕免疫治療相關肝毒性與其他病因并存的可能,應結(jié)合患者病情進行綜合判斷［8］。完善相應的實驗室檢查,必要時行腹部CT 檢查。腹部CT 表現(xiàn)取決于病變嚴重程度,輕度肝炎患者腹部CT可無任何異常,嚴重者可表現(xiàn)為肝腫大、肝實質(zhì)密度減低、門靜脈周身淋巴結(jié)腫大及門靜脈水腫［2］。

2 結(jié)果

224 例惡性黑色素瘤患者中有23 例(10.3%)發(fā)生不同程度免疫性肝損傷,其中1 級9 例,2 級4 例,3 級8 例,4 級2 例,未出現(xiàn)嚴重肝衰竭致死性事件。

肝外不良反應包括肺損傷1 例(0.4%),內(nèi)分泌異常(甲狀腺功能異常)48 例(21.4%),皮疹4 例(1.8%),胃腸炎4 例(1.8%),肌損傷3 例(1.3%)。224 例惡性黑色素瘤患者中,女130 例(58.0%)；中位年齡為52 歲；43 例存在肝轉(zhuǎn)移；111 例存在肝外轉(zhuǎn)移,主要為肺、腦、骨、皮下、淋巴結(jié)；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期98 例,Ⅲ～Ⅳ期126 例；24 例有長期飲酒史；10 例合并脂肪肝,1 例合并肝硬化,8 例合并乙型病毒性肝炎；45 例有既往免疫治療史；128 例采取聯(lián)合治療；新輔助治療4 例,輔助治療65 例,晚期治療155 例；出現(xiàn)肝外免疫相關事件62例。23例免疫性肝損傷患者中,女15例(65.2%)；中位年齡為50 歲；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期3 例,Ⅲ～Ⅳ期20 例；5 例存在肝轉(zhuǎn)移；15 例存在肝外轉(zhuǎn)移,主要為肺、骨、皮下、淋巴結(jié)；2 例存在長期飲酒史；1 例合并脂肪肝,2 例合并乙型病毒性肝炎；1 例有既往免疫治療史；14 例為聯(lián)合治療；新輔助治療1 例,輔助治療7 例,晚期治療15 例；5 例出現(xiàn)肝外免疫相關事件。表明存在肝轉(zhuǎn)移、長期飲酒、合并基礎性肝病,接受PD-1 抑制劑治療后易出現(xiàn)免疫性肝損傷。見表2。

表2 患者臨床特征［n(%)］

接受PD-1 抑制劑治療后至出現(xiàn)免疫性肝損傷時間為3～31 周,中位時間為9 周,平均4 次治療劑量后,其中3 例僅接受1 次治療。出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的PFS 為7.3 個月,長于未出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的4.9 個月；出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的OS 為30.0 個月,長于未出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的29.8 個月。

免疫性肝損傷患者治療及管理情況見表3。23 例免疫性肝損傷通過暫停PD-1 抑制劑給予糖皮質(zhì)激素治療后肝功能均得以恢復,未出現(xiàn)致死性不良事件。8 例3 級肝損傷患者中,5 例永久性停用免疫治療；3 例重新啟用免疫治療,其中1 例二次免疫治療后出現(xiàn)1 級肝損傷,另2 例未出現(xiàn)肝損傷。2 例4 級肝損傷患者永久停用免疫治療。23 例免疫性肝損傷平均緩解時間為5 周。3、4 級肝損傷患者共10 例,應用激素后肝功能均恢復。若激素治療無效,多個指南建議加用嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)［7,9-11］,目前指南未推薦英夫利昔單抗用于治療免疫性肝損傷,因為腫瘤壞死因子抑制劑可能抑制肝臟的再生能力［12］。中國臨床腫瘤學會(CSCS)指南［11］認為,ICIs 相關的肝損傷預后相對較好,較少發(fā)生肝衰竭和死亡,多數(shù)患者在1～3 個月恢復至基線肝功能狀態(tài)［9,13］。本文統(tǒng)計數(shù)據(jù)與此基本符合。有報道稱其延遲不良反應可持續(xù)至服藥后1 年至數(shù)年［14,15］。有研究顯示,應用腎上腺糖皮質(zhì)激素處理irAEs 并未降低免疫治療的效果,但是仍不建議預防性使用糖皮質(zhì)激素或免疫制劑藥物［6,16,17］。

表3 23 例免疫性肝損傷患者治療及管理情況

3 討論

2019 年CSCO 指南建議3 級肝毒性患者可在肝功能恢復至1 級且激素減量至10 mg 潑尼松當量時重新啟用免疫治療,僅4 級需永久停藥［11］。本文中8 例3 級肝損傷,其中3 例肝損傷較輕,且考慮既往免疫治療獲益,重新啟用免疫治療,其中1 例二次免疫治療后出現(xiàn)1 級肝損傷,另2 例未出現(xiàn)肝損傷。表明重新啟用免疫治療是可行的、安全的。但此回顧性研究樣本量相對較少,存在局限性。對于2 級肝損傷,各指南建議應用激素治療的時機不同,本文中4 例2 級肝損傷患者無明顯臨床癥狀,應用保肝降酶藥物治療3 d 后復查轉(zhuǎn)氨酶較前下降,逐漸恢復至正常,未應用激素治療。因此對于2 級肝損傷患者是否直接應用激素,臨床可結(jié)合具體情況考慮［12-16］。PD-1 單抗用量為標準用量,免疫性肝損傷是否與PD-1 單抗用量相關,本次研究無法體現(xiàn),有待臨床進一步研究。

診斷免疫性肝損傷亦可采用肝活檢,依據(jù)組織病理學對肝損傷進行診斷及評估嚴重程度。目前為止,肝臟活檢的時機尚不統(tǒng)一,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)建議4 級可行肝臟穿刺活檢［10］,美國臨床腫瘤學會(ASCO) 未給出建議［6］。但一些3～4 級肝損傷患者因肝功能衰竭導致凝血功能較差,不宜進行肝臟穿刺活檢［17-19］。De Martin 等［20］認為無嚴重組織學損害的3 級及以上肝損傷患者可選擇停藥觀察,不建議使用激素。本文中此項檢查未開展,有待臨床進一步解決。

目前多種PD-1 抑制劑出現(xiàn)在惡性黑色素瘤的各線治療中,作為醫(yī)護工作者,提高對irAEs 的認知,知曉免疫不良反應毒性譜,臨床工作中應做好預防,識別免疫相關危險因素,并做好對患者的宣教。治療期間及治療后做好隨訪工作,做好肝功能水平監(jiān)測。對于發(fā)生免疫性肝損傷患者應立即采取有效的措施進行干預,做好再評估(是否繼續(xù)應用),權衡利弊,提高患者用藥安全性,減少因3、4 級免疫性肝損傷而終止治療的患者人數(shù)。在以后工作中,應不斷總結(jié)識別和處理的經(jīng)驗,讓更多患者在免疫治療中獲益。

4 附病例報告

患者女,48 歲,體重43 kg,4 級肝損傷,原發(fā)不明惡性黑色素瘤Ⅳ期,肺、骨轉(zhuǎn)移。既往史：無病毒性肝炎史。個人史：無飲酒史。一線替莫唑胺+甲磺酸阿帕替尼+PD-1 單抗治療3 個周期后,出現(xiàn)惡心Ⅰ級、乏力Ⅰ級,鞏膜及皮膚輕度黃染。化驗提示：ALT 為2450 IU/L,AST 為1446 IU/L,TBil 為91.8 μmol/L,直接膽紅素(DBil)為67 μmol/L,感染篩查(-)。影像檢查：腹盆CT 提示無肝轉(zhuǎn)移及脂肪肝。診斷為免疫性肝損傷4 級,暫?？鼓[瘤治療,應用糖皮質(zhì)激素,具體：靜脈輸注甲強龍80 mg/d,治療2 d,同時應用保肝降酶藥物,復查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均較前下降(仍為4 級)(ALT為1742 IU/L,AST 為629 IU/L,TBil 為58.3 μmol/L,DBil為43.9 μmol/L),繼續(xù)甲強龍80 mg/d,治療1 d,復查指標 降 至3 級(ALT 為670 IU/L,AST 為168 IU/L,TBil為33.2 μmol/L,DBil 為24.4 μmol/L),甲強龍劑量降至60 mg/d,治療3 d,復查指標降至2 級(ALT 為250 IU/L,AST 為64 IU/L,TBil 為23 μmol/L,DBil 為16.3 μmol/L),甲強龍劑量降至40 mg/d,治療3 d,復查指標降至1 級(ALT 為96 IU/L,AST 為38 IU/L,TBil 為17.8 μmol/L,DBil 為11.6 μmol/L)。患者惡心、乏力癥狀消失,鞏膜及皮膚黃染消退。激素改為口服醋酸潑尼松40 mg/d并逐漸減停,維持2 個月,每次減量前復查肝功能,未出現(xiàn)肝功能指標反彈,肝功能完全恢復,總治療時間為10 周。