蘇春梅 李雅靜 徐志華 王強(qiáng) 付金華

惡性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)惡性程度極高,全球每年新發(fā)病例約20 萬例,我國每年新發(fā)病例達(dá)2 萬例［1］。繼傳統(tǒng)化療、靶向、干擾素治療后免疫治療無論在治療效果還是患者耐受性方面都占有極大優(yōu)勢(shì),主要代表藥物為PD-1 抑制劑。但是,PD-1抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng),導(dǎo)致免疫耐受失衡,出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs),irAEs 可以累及人體的任何器官,目前有接近67%接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療的患者都出現(xiàn)不同程度的irAEs［2,3］。irAEs 的發(fā)生機(jī)制尚不清楚,可能與活化的T 細(xì)胞攻擊正常組織、自身抗體水平升高、炎癥細(xì)胞增加和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)異位表達(dá)引起抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有關(guān)［4］。irAEs 可累及全身多個(gè)系統(tǒng),如肝臟、肺、內(nèi)分泌、皮膚、胃腸道等。本文對(duì)PD-1 抑制劑引起的肝損傷患者的臨床特征、治療管理情況及預(yù)后進(jìn)行總結(jié),報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和本院2017年4月～2021年9月接受PD-1抑制劑治療的224 例惡性黑色素瘤患者作為研究對(duì)象。

1.2 方法 目前國內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療晚期惡性腫瘤的PD-1 抑制劑有6 種,進(jìn)口：帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)。國產(chǎn)：特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)等。統(tǒng)計(jì)患者應(yīng)用其中4 種品牌PD-1 抑制劑,包括：帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。方法為：帕博利珠單抗200 mg,每3 周1 次；特瑞普利單抗240 mg,每2 周1 次；信迪利單抗200 mg,每3 周1 次；卡瑞利珠單抗200 mg,每2 周1 次。回顧性分析遵循CTCAE 4.03 標(biāo)準(zhǔn)［5］,將肝損傷分為4 級(jí)。見表1。

表1 肝損傷分級(jí)

免疫治療相關(guān)肝毒性通常無特殊臨床表現(xiàn)［6］,少數(shù)患者表現(xiàn)為發(fā)熱［7］。由于缺乏特定的生物學(xué)標(biāo)志物,目前主要是排除診斷。一旦發(fā)現(xiàn)ALT、AST、總膽紅素(TBil)持續(xù)升高,應(yīng)迅速排除肝損傷的其他原因：肝轉(zhuǎn)移、伴隨藥物毒性(化療及靶向治療等)、基礎(chǔ)性肝病(脂肪肝、酒精肝、病毒性肝炎等)。患者存在免疫治療史且可排除其他病因,則考慮免疫治療相關(guān)肝毒性的可能性大。但需警惕免疫治療相關(guān)肝毒性與其他病因并存的可能,應(yīng)結(jié)合患者病情進(jìn)行綜合判斷［8］。完善相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查,必要時(shí)行腹部CT 檢查。腹部CT 表現(xiàn)取決于病變嚴(yán)重程度,輕度肝炎患者腹部CT可無任何異常,嚴(yán)重者可表現(xiàn)為肝腫大、肝實(shí)質(zhì)密度減低、門靜脈周身淋巴結(jié)腫大及門靜脈水腫［2］。

2 結(jié)果

224 例惡性黑色素瘤患者中有23 例(10.3%)發(fā)生不同程度免疫性肝損傷,其中1 級(jí)9 例,2 級(jí)4 例,3 級(jí)8 例,4 級(jí)2 例,未出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭致死性事件。

肝外不良反應(yīng)包括肺損傷1 例(0.4%),內(nèi)分泌異常(甲狀腺功能異常)48 例(21.4%),皮疹4 例(1.8%),胃腸炎4 例(1.8%),肌損傷3 例(1.3%)。224 例惡性黑色素瘤患者中,女130 例(58.0%)；中位年齡為52 歲；43 例存在肝轉(zhuǎn)移；111 例存在肝外轉(zhuǎn)移,主要為肺、腦、骨、皮下、淋巴結(jié)；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期98 例,Ⅲ～Ⅳ期126 例；24 例有長期飲酒史；10 例合并脂肪肝,1 例合并肝硬化,8 例合并乙型病毒性肝炎；45 例有既往免疫治療史；128 例采取聯(lián)合治療；新輔助治療4 例,輔助治療65 例,晚期治療155 例；出現(xiàn)肝外免疫相關(guān)事件62例。23例免疫性肝損傷患者中,女15例(65.2%)；中位年齡為50 歲；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期3 例,Ⅲ～Ⅳ期20 例；5 例存在肝轉(zhuǎn)移；15 例存在肝外轉(zhuǎn)移,主要為肺、骨、皮下、淋巴結(jié)；2 例存在長期飲酒史；1 例合并脂肪肝,2 例合并乙型病毒性肝炎；1 例有既往免疫治療史；14 例為聯(lián)合治療；新輔助治療1 例,輔助治療7 例,晚期治療15 例；5 例出現(xiàn)肝外免疫相關(guān)事件。表明存在肝轉(zhuǎn)移、長期飲酒、合并基礎(chǔ)性肝病,接受PD-1 抑制劑治療后易出現(xiàn)免疫性肝損傷。見表2。

表2 患者臨床特征［n(%)］

接受PD-1 抑制劑治療后至出現(xiàn)免疫性肝損傷時(shí)間為3～31 周,中位時(shí)間為9 周,平均4 次治療劑量后,其中3 例僅接受1 次治療。出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的PFS 為7.3 個(gè)月,長于未出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的4.9 個(gè)月；出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的OS 為30.0 個(gè)月,長于未出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的29.8 個(gè)月。

免疫性肝損傷患者治療及管理情況見表3。23 例免疫性肝損傷通過暫停PD-1 抑制劑給予糖皮質(zhì)激素治療后肝功能均得以恢復(fù),未出現(xiàn)致死性不良事件。8 例3 級(jí)肝損傷患者中,5 例永久性停用免疫治療；3 例重新啟用免疫治療,其中1 例二次免疫治療后出現(xiàn)1 級(jí)肝損傷,另2 例未出現(xiàn)肝損傷。2 例4 級(jí)肝損傷患者永久停用免疫治療。23 例免疫性肝損傷平均緩解時(shí)間為5 周。3、4 級(jí)肝損傷患者共10 例,應(yīng)用激素后肝功能均恢復(fù)。若激素治療無效,多個(gè)指南建議加用嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)［7,9-11］,目前指南未推薦英夫利昔單抗用于治療免疫性肝損傷,因?yàn)槟[瘤壞死因子抑制劑可能抑制肝臟的再生能力［12］。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCS)指南［11］認(rèn)為,ICIs 相關(guān)的肝損傷預(yù)后相對(duì)較好,較少發(fā)生肝衰竭和死亡,多數(shù)患者在1～3 個(gè)月恢復(fù)至基線肝功能狀態(tài)［9,13］。本文統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與此基本符合。有報(bào)道稱其延遲不良反應(yīng)可持續(xù)至服藥后1 年至數(shù)年［14,15］。有研究顯示,應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素處理irAEs 并未降低免疫治療的效果,但是仍不建議預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素或免疫制劑藥物［6,16,17］。

表3 23 例免疫性肝損傷患者治療及管理情況

3 討論

2019 年CSCO 指南建議3 級(jí)肝毒性患者可在肝功能恢復(fù)至1 級(jí)且激素減量至10 mg 潑尼松當(dāng)量時(shí)重新啟用免疫治療,僅4 級(jí)需永久停藥［11］。本文中8 例3 級(jí)肝損傷,其中3 例肝損傷較輕,且考慮既往免疫治療獲益,重新啟用免疫治療,其中1 例二次免疫治療后出現(xiàn)1 級(jí)肝損傷,另2 例未出現(xiàn)肝損傷。表明重新啟用免疫治療是可行的、安全的。但此回顧性研究樣本量相對(duì)較少,存在局限性。對(duì)于2 級(jí)肝損傷,各指南建議應(yīng)用激素治療的時(shí)機(jī)不同,本文中4 例2 級(jí)肝損傷患者無明顯臨床癥狀,應(yīng)用保肝降酶藥物治療3 d 后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶較前下降,逐漸恢復(fù)至正常,未應(yīng)用激素治療。因此對(duì)于2 級(jí)肝損傷患者是否直接應(yīng)用激素,臨床可結(jié)合具體情況考慮［12-16］。PD-1 單抗用量為標(biāo)準(zhǔn)用量,免疫性肝損傷是否與PD-1 單抗用量相關(guān),本次研究無法體現(xiàn),有待臨床進(jìn)一步研究。

診斷免疫性肝損傷亦可采用肝活檢,依據(jù)組織病理學(xué)對(duì)肝損傷進(jìn)行診斷及評(píng)估嚴(yán)重程度。目前為止,肝臟活檢的時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)建議4 級(jí)可行肝臟穿刺活檢［10］,美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO) 未給出建議［6］。但一些3～4 級(jí)肝損傷患者因肝功能衰竭導(dǎo)致凝血功能較差,不宜進(jìn)行肝臟穿刺活檢［17-19］。De Martin 等［20］認(rèn)為無嚴(yán)重組織學(xué)損害的3 級(jí)及以上肝損傷患者可選擇停藥觀察,不建議使用激素。本文中此項(xiàng)檢查未開展,有待臨床進(jìn)一步解決。

目前多種PD-1 抑制劑出現(xiàn)在惡性黑色素瘤的各線治療中,作為醫(yī)護(hù)工作者,提高對(duì)irAEs 的認(rèn)知,知曉免疫不良反應(yīng)毒性譜,臨床工作中應(yīng)做好預(yù)防,識(shí)別免疫相關(guān)危險(xiǎn)因素,并做好對(duì)患者的宣教。治療期間及治療后做好隨訪工作,做好肝功能水平監(jiān)測(cè)。對(duì)于發(fā)生免疫性肝損傷患者應(yīng)立即采取有效的措施進(jìn)行干預(yù),做好再評(píng)估(是否繼續(xù)應(yīng)用),權(quán)衡利弊,提高患者用藥安全性,減少因3、4 級(jí)免疫性肝損傷而終止治療的患者人數(shù)。在以后工作中,應(yīng)不斷總結(jié)識(shí)別和處理的經(jīng)驗(yàn),讓更多患者在免疫治療中獲益。

4 附病例報(bào)告

患者女,48 歲,體重43 kg,4 級(jí)肝損傷,原發(fā)不明惡性黑色素瘤Ⅳ期,肺、骨轉(zhuǎn)移。既往史：無病毒性肝炎史。個(gè)人史：無飲酒史。一線替莫唑胺+甲磺酸阿帕替尼+PD-1 單抗治療3 個(gè)周期后,出現(xiàn)惡心Ⅰ級(jí)、乏力Ⅰ級(jí),鞏膜及皮膚輕度黃染?；?yàn)提示：ALT 為2450 IU/L,AST 為1446 IU/L,TBil 為91.8 μmol/L,直接膽紅素(DBil)為67 μmol/L,感染篩查(-)。影像檢查：腹盆CT 提示無肝轉(zhuǎn)移及脂肪肝。診斷為免疫性肝損傷4 級(jí),暫?？鼓[瘤治療,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,具體：靜脈輸注甲強(qiáng)龍80 mg/d,治療2 d,同時(shí)應(yīng)用保肝降酶藥物,復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均較前下降(仍為4 級(jí))(ALT為1742 IU/L,AST 為629 IU/L,TBil 為58.3 μmol/L,DBil為43.9 μmol/L),繼續(xù)甲強(qiáng)龍80 mg/d,治療1 d,復(fù)查指標(biāo) 降 至3 級(jí)(ALT 為670 IU/L,AST 為168 IU/L,TBil為33.2 μmol/L,DBil 為24.4 μmol/L),甲強(qiáng)龍劑量降至60 mg/d,治療3 d,復(fù)查指標(biāo)降至2 級(jí)(ALT 為250 IU/L,AST 為64 IU/L,TBil 為23 μmol/L,DBil 為16.3 μmol/L),甲強(qiáng)龍劑量降至40 mg/d,治療3 d,復(fù)查指標(biāo)降至1 級(jí)(ALT 為96 IU/L,AST 為38 IU/L,TBil 為17.8 μmol/L,DBil 為11.6 μmol/L)。患者惡心、乏力癥狀消失,鞏膜及皮膚黃染消退。激素改為口服醋酸潑尼松40 mg/d并逐漸減停,維持2 個(gè)月,每次減量前復(fù)查肝功能,未出現(xiàn)肝功能指標(biāo)反彈,肝功能完全恢復(fù),總治療時(shí)間為10 周。