蘇春梅 李雅靜 徐志華 王強(qiáng) 付金華

惡性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)惡性程度極高,全球每年新發(fā)病例約20 萬(wàn)例,我國(guó)每年新發(fā)病例達(dá)2 萬(wàn)例［1］。繼傳統(tǒng)化療、靶向、干擾素治療后免疫治療無(wú)論在治療效果還是患者耐受性方面都占有極大優(yōu)勢(shì),主要代表藥物為PD-1 抑制劑。但是,PD-1抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng),導(dǎo)致免疫耐受失衡,出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs),irAEs 可以累及人體的任何器官,目前有接近67%接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療的患者都出現(xiàn)不同程度的irAEs［2,3］。irAEs 的發(fā)生機(jī)制尚不清楚,可能與活化的T 細(xì)胞攻擊正常組織、自身抗體水平升高、炎癥細(xì)胞增加和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)異位表達(dá)引起抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有關(guān)［4］。irAEs 可累及全身多個(gè)系統(tǒng),如肝臟、肺、內(nèi)分泌、皮膚、胃腸道等。本文對(duì)PD-1 抑制劑引起的肝損傷患者的臨床特征、治療管理情況及預(yù)后進(jìn)行總結(jié),報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和本院2017年4月～2021年9月接受PD-1抑制劑治療的224 例惡性黑色素瘤患者作為研究對(duì)象。

1.2 方法 目前國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療晚期惡性腫瘤的PD-1 抑制劑有6 種,進(jìn)口：帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)。國(guó)產(chǎn)：特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)等。統(tǒng)計(jì)患者應(yīng)用其中4 種品牌PD-1 抑制劑,包括：帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。方法為：帕博利珠單抗200 mg,每3 周1 次；特瑞普利單抗240 mg,每2 周1 次；信迪利單抗200 mg,每3 周1 次；卡瑞利珠單抗200 mg,每2 周1 次。回顧性分析遵循CTCAE 4.03 標(biāo)準(zhǔn)［5］,將肝損傷分為4 級(jí)。見(jiàn)表1。

表1 肝損傷分級(jí)

免疫治療相關(guān)肝毒性通常無(wú)特殊臨床表現(xiàn)［6］,少數(shù)患者表現(xiàn)為發(fā)熱［7］。由于缺乏特定的生物學(xué)標(biāo)志物,目前主要是排除診斷。一旦發(fā)現(xiàn)ALT、AST、總膽紅素(TBil)持續(xù)升高,應(yīng)迅速排除肝損傷的其他原因：肝轉(zhuǎn)移、伴隨藥物毒性(化療及靶向治療等)、基礎(chǔ)性肝病(脂肪肝、酒精肝、病毒性肝炎等)?；颊叽嬖诿庖咧委熓非铱膳懦渌∫?則考慮免疫治療相關(guān)肝毒性的可能性大。但需警惕免疫治療相關(guān)肝毒性與其他病因并存的可能,應(yīng)結(jié)合患者病情進(jìn)行綜合判斷［8］。完善相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查,必要時(shí)行腹部CT 檢查。腹部CT 表現(xiàn)取決于病變嚴(yán)重程度,輕度肝炎患者腹部CT可無(wú)任何異常,嚴(yán)重者可表現(xiàn)為肝腫大、肝實(shí)質(zhì)密度減低、門(mén)靜脈周身淋巴結(jié)腫大及門(mén)靜脈水腫［2］。

2 結(jié)果

224 例惡性黑色素瘤患者中有23 例(10.3%)發(fā)生不同程度免疫性肝損傷,其中1 級(jí)9 例,2 級(jí)4 例,3 級(jí)8 例,4 級(jí)2 例,未出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭致死性事件。

肝外不良反應(yīng)包括肺損傷1 例(0.4%),內(nèi)分泌異常(甲狀腺功能異常)48 例(21.4%),皮疹4 例(1.8%),胃腸炎4 例(1.8%),肌損傷3 例(1.3%)。224 例惡性黑色素瘤患者中,女130 例(58.0%)；中位年齡為52 歲；43 例存在肝轉(zhuǎn)移；111 例存在肝外轉(zhuǎn)移,主要為肺、腦、骨、皮下、淋巴結(jié)；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期98 例,Ⅲ～Ⅳ期126 例；24 例有長(zhǎng)期飲酒史；10 例合并脂肪肝,1 例合并肝硬化,8 例合并乙型病毒性肝炎；45 例有既往免疫治療史；128 例采取聯(lián)合治療；新輔助治療4 例,輔助治療65 例,晚期治療155 例；出現(xiàn)肝外免疫相關(guān)事件62例。23例免疫性肝損傷患者中,女15例(65.2%)；中位年齡為50 歲；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期3 例,Ⅲ～Ⅳ期20 例；5 例存在肝轉(zhuǎn)移；15 例存在肝外轉(zhuǎn)移,主要為肺、骨、皮下、淋巴結(jié)；2 例存在長(zhǎng)期飲酒史；1 例合并脂肪肝,2 例合并乙型病毒性肝炎；1 例有既往免疫治療史；14 例為聯(lián)合治療；新輔助治療1 例,輔助治療7 例,晚期治療15 例；5 例出現(xiàn)肝外免疫相關(guān)事件。表明存在肝轉(zhuǎn)移、長(zhǎng)期飲酒、合并基礎(chǔ)性肝病,接受PD-1 抑制劑治療后易出現(xiàn)免疫性肝損傷。見(jiàn)表2。

表2 患者臨床特征［n(%)］

接受PD-1 抑制劑治療后至出現(xiàn)免疫性肝損傷時(shí)間為3～31 周,中位時(shí)間為9 周,平均4 次治療劑量后,其中3 例僅接受1 次治療。出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的PFS 為7.3 個(gè)月,長(zhǎng)于未出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的4.9 個(gè)月；出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的OS 為30.0 個(gè)月,長(zhǎng)于未出現(xiàn)免疫性肝損傷患者的29.8 個(gè)月。

免疫性肝損傷患者治療及管理情況見(jiàn)表3。23 例免疫性肝損傷通過(guò)暫停PD-1 抑制劑給予糖皮質(zhì)激素治療后肝功能均得以恢復(fù),未出現(xiàn)致死性不良事件。8 例3 級(jí)肝損傷患者中,5 例永久性停用免疫治療；3 例重新啟用免疫治療,其中1 例二次免疫治療后出現(xiàn)1 級(jí)肝損傷,另2 例未出現(xiàn)肝損傷。2 例4 級(jí)肝損傷患者永久停用免疫治療。23 例免疫性肝損傷平均緩解時(shí)間為5 周。3、4 級(jí)肝損傷患者共10 例,應(yīng)用激素后肝功能均恢復(fù)。若激素治療無(wú)效,多個(gè)指南建議加用嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)［7,9-11］,目前指南未推薦英夫利昔單抗用于治療免疫性肝損傷,因?yàn)槟[瘤壞死因子抑制劑可能抑制肝臟的再生能力［12］。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCS)指南［11］認(rèn)為,ICIs 相關(guān)的肝損傷預(yù)后相對(duì)較好,較少發(fā)生肝衰竭和死亡,多數(shù)患者在1～3 個(gè)月恢復(fù)至基線肝功能狀態(tài)［9,13］。本文統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與此基本符合。有報(bào)道稱(chēng)其延遲不良反應(yīng)可持續(xù)至服藥后1 年至數(shù)年［14,15］。有研究顯示,應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素處理irAEs 并未降低免疫治療的效果,但是仍不建議預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素或免疫制劑藥物［6,16,17］。

表3 23 例免疫性肝損傷患者治療及管理情況

3 討論

2019 年CSCO 指南建議3 級(jí)肝毒性患者可在肝功能恢復(fù)至1 級(jí)且激素減量至10 mg 潑尼松當(dāng)量時(shí)重新啟用免疫治療,僅4 級(jí)需永久停藥［11］。本文中8 例3 級(jí)肝損傷,其中3 例肝損傷較輕,且考慮既往免疫治療獲益,重新啟用免疫治療,其中1 例二次免疫治療后出現(xiàn)1 級(jí)肝損傷,另2 例未出現(xiàn)肝損傷。表明重新啟用免疫治療是可行的、安全的。但此回顧性研究樣本量相對(duì)較少,存在局限性。對(duì)于2 級(jí)肝損傷,各指南建議應(yīng)用激素治療的時(shí)機(jī)不同,本文中4 例2 級(jí)肝損傷患者無(wú)明顯臨床癥狀,應(yīng)用保肝降酶藥物治療3 d 后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶較前下降,逐漸恢復(fù)至正常,未應(yīng)用激素治療。因此對(duì)于2 級(jí)肝損傷患者是否直接應(yīng)用激素,臨床可結(jié)合具體情況考慮［12-16］。PD-1 單抗用量為標(biāo)準(zhǔn)用量,免疫性肝損傷是否與PD-1 單抗用量相關(guān),本次研究無(wú)法體現(xiàn),有待臨床進(jìn)一步研究。

診斷免疫性肝損傷亦可采用肝活檢,依據(jù)組織病理學(xué)對(duì)肝損傷進(jìn)行診斷及評(píng)估嚴(yán)重程度。目前為止,肝臟活檢的時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)建議4 級(jí)可行肝臟穿刺活檢［10］,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO) 未給出建議［6］。但一些3～4 級(jí)肝損傷患者因肝功能衰竭導(dǎo)致凝血功能較差,不宜進(jìn)行肝臟穿刺活檢［17-19］。De Martin 等［20］認(rèn)為無(wú)嚴(yán)重組織學(xué)損害的3 級(jí)及以上肝損傷患者可選擇停藥觀察,不建議使用激素。本文中此項(xiàng)檢查未開(kāi)展,有待臨床進(jìn)一步解決。

目前多種PD-1 抑制劑出現(xiàn)在惡性黑色素瘤的各線治療中,作為醫(yī)護(hù)工作者,提高對(duì)irAEs 的認(rèn)知,知曉免疫不良反應(yīng)毒性譜,臨床工作中應(yīng)做好預(yù)防,識(shí)別免疫相關(guān)危險(xiǎn)因素,并做好對(duì)患者的宣教。治療期間及治療后做好隨訪工作,做好肝功能水平監(jiān)測(cè)。對(duì)于發(fā)生免疫性肝損傷患者應(yīng)立即采取有效的措施進(jìn)行干預(yù),做好再評(píng)估(是否繼續(xù)應(yīng)用),權(quán)衡利弊,提高患者用藥安全性,減少因3、4 級(jí)免疫性肝損傷而終止治療的患者人數(shù)。在以后工作中,應(yīng)不斷總結(jié)識(shí)別和處理的經(jīng)驗(yàn),讓更多患者在免疫治療中獲益。

4 附病例報(bào)告

患者女,48 歲,體重43 kg,4 級(jí)肝損傷,原發(fā)不明惡性黑色素瘤Ⅳ期,肺、骨轉(zhuǎn)移。既往史：無(wú)病毒性肝炎史。個(gè)人史：無(wú)飲酒史。一線替莫唑胺+甲磺酸阿帕替尼+PD-1 單抗治療3 個(gè)周期后,出現(xiàn)惡心Ⅰ級(jí)、乏力Ⅰ級(jí),鞏膜及皮膚輕度黃染?；?yàn)提示：ALT 為2450 IU/L,AST 為1446 IU/L,TBil 為91.8 μmol/L,直接膽紅素(DBil)為67 μmol/L,感染篩查(-)。影像檢查：腹盆CT 提示無(wú)肝轉(zhuǎn)移及脂肪肝。診斷為免疫性肝損傷4 級(jí),暫?？鼓[瘤治療,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,具體：靜脈輸注甲強(qiáng)龍80 mg/d,治療2 d,同時(shí)應(yīng)用保肝降酶藥物,復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均較前下降(仍為4 級(jí))(ALT為1742 IU/L,AST 為629 IU/L,TBil 為58.3 μmol/L,DBil為43.9 μmol/L),繼續(xù)甲強(qiáng)龍80 mg/d,治療1 d,復(fù)查指標(biāo) 降 至3 級(jí)(ALT 為670 IU/L,AST 為168 IU/L,TBil為33.2 μmol/L,DBil 為24.4 μmol/L),甲強(qiáng)龍劑量降至60 mg/d,治療3 d,復(fù)查指標(biāo)降至2 級(jí)(ALT 為250 IU/L,AST 為64 IU/L,TBil 為23 μmol/L,DBil 為16.3 μmol/L),甲強(qiáng)龍劑量降至40 mg/d,治療3 d,復(fù)查指標(biāo)降至1 級(jí)(ALT 為96 IU/L,AST 為38 IU/L,TBil 為17.8 μmol/L,DBil 為11.6 μmol/L)?；颊邜盒摹⒎αΠY狀消失,鞏膜及皮膚黃染消退。激素改為口服醋酸潑尼松40 mg/d并逐漸減停,維持2 個(gè)月,每次減量前復(fù)查肝功能,未出現(xiàn)肝功能指標(biāo)反彈,肝功能完全恢復(fù),總治療時(shí)間為10 周。