吳俊生

腦梗死也被叫做缺血性腦卒中,是臨床上高發(fā)的一種腦血管疾病,也是老年群體中的常見病,本病是因?yàn)榫植磕X組織血液供應(yīng)障礙,造成局部腦卒中發(fā)生缺血或缺氧性壞死等情況,以致神經(jīng)功能損傷而引起的一系列癥狀表現(xiàn)。隨著人口老齡化社會(huì)不斷發(fā)展,腦梗死患病人數(shù)有不斷增加趨勢(shì),主要特征為致殘率、致死率高,病死率為10%～15%,患者會(huì)出現(xiàn)頭痛、眩暈、步態(tài)異常等表現(xiàn),損害身心健康,降低生活質(zhì)量。現(xiàn)有研究證實(shí)［1］,CAA 是誘發(fā)腦梗死的一種危險(xiǎn)因素,抑制CAA 的發(fā)生、蔓延發(fā)展過(guò)程,有助于減少發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而改善預(yù)后。他汀類藥物有穩(wěn)定斑塊、預(yù)防斑塊掉落、抑制血管炎癥反應(yīng)等功效,進(jìn)而防控缺血性腦卒中。本科室嘗試采用強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療腦梗死伴CAA,取得的效果較理想,現(xiàn)選擇52 例患者,通過(guò)分組對(duì)比分析不同藥物方案的治療效果。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月～2020 年3 月收治的52 例腦梗死伴CAA 患者,隨機(jī)分為傳統(tǒng)組與實(shí)驗(yàn)組,各26 例。傳統(tǒng)組男15 例,女11 例；年齡44～78 歲,平均年齡(65.87±7.31)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23～28 kg/m2,平均BMI(25.57±0.86) kg/m2；梗死分布：基底節(jié)梗死10 例,小腦梗死6 例,腔隙性梗死5 例,枕葉梗死3 例,額葉梗死2 例。實(shí)驗(yàn)組男13 例,女13 例；年齡44～77歲,平均年齡(64.94±6.98) 歲；BMI 22～28 kg/m2,平 均BMI(25.79±1.27)kg/m2；梗死分布：基底節(jié)梗死8 例,小腦梗死7 例,腔隙性梗死5 例,枕葉梗死4 例,額葉梗死2 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。患者均符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］,經(jīng)顱CT/磁共振成像(MRI)檢查證實(shí),頸動(dòng)脈超聲檢查提示出現(xiàn)了不同程度的CAA。排除有缺血性腦卒中病史、2 周內(nèi)接受抗凝或溶栓治療、肝腎功能嚴(yán)重不全者或妊娠、哺乳期婦女。

1.2 方法 傳統(tǒng)組接受常規(guī)治療,實(shí)驗(yàn)組在傳統(tǒng)組基礎(chǔ)上輔助強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療。常規(guī)治療包括抗凝、活血化瘀、降糖及降壓治療等。實(shí)驗(yàn)組加用瑞舒伐他汀,10 mg/次,1 次/d,睡前口服。兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前后,利用彩超診斷儀(SEQUOI-A512)分別檢測(cè)兩組患者的IMT 與頸動(dòng)脈斑塊面積,探頭型號(hào)15L-8,頻率10～14 MHz。檢測(cè)血清指標(biāo)：抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下3 ml,分離血清,低溫環(huán)境(-70℃)下保存,利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法檢測(cè)HMGB1、IL-17A、S100A12。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積比較治療前,兩組IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積均小于治療前,且實(shí)驗(yàn)組小于傳統(tǒng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后的IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積比較(±s)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與傳統(tǒng)組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者治療前后的血清指標(biāo)比較 治療前,兩組HMGB1、IL-17A、S100A12 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組HMGB1、IL-17A、S100A12 均低于治療前,且實(shí)驗(yàn)組低于傳統(tǒng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的血清指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的血清指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與傳統(tǒng)組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

腦梗死是臨床上發(fā)病率較高的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,通常是以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)形成血栓,進(jìn)而引起本病,病理過(guò)程表現(xiàn)出高度的復(fù)雜性,涉及到炎癥反應(yīng)、氧自由基及新生血管形成等諸多機(jī)制［3］。失語(yǔ)、偏癱、面癱、肢體運(yùn)動(dòng)功能降低等是患者常見癥狀表現(xiàn),致殘率、致死率分別為50%、10%,并且幸存者的復(fù)發(fā)率也高達(dá)40%,嚴(yán)重?fù)p害患者的社會(huì)功能,降低生命質(zhì)量［4-6］。當(dāng)下,越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為,在動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中,炎癥反應(yīng)起到了十分重要的作用。單核-巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞能聚集在斑塊周邊,釋放出大量的炎性因子,誘發(fā)炎癥反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、破裂是引起腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,腦組織缺血以后,出現(xiàn)的炎癥級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)是導(dǎo)致缺血以后神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)不同程度損傷的主因［3,7］。

頸動(dòng)脈是腦梗死經(jīng)常涉及的位置,且有廣泛性、淺表性特征,容易被體表超聲檢出,IMT 增厚為反映早期動(dòng)脈硬化發(fā)生情況的常用指標(biāo)之一。抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成并阻隔腦組織缺血以后炎癥信號(hào)通道,始終是現(xiàn)代臨床治療缺血性腦卒中的重要環(huán)節(jié)之一。故而,臨床針對(duì)腦梗死伴CAA 的患者要盡早干預(yù),力爭(zhēng)將腦血管事件的復(fù)發(fā)率降至最低,最大限度的改善預(yù)后［8-11］。針對(duì)CAA 引起腦梗死的機(jī)制可以做出如下表述［4］：①粥樣硬化斑塊持續(xù)增加,直接堵死血管通路；②斑塊狀態(tài)不穩(wěn)發(fā)生破裂,掉落后的斑塊在遠(yuǎn)側(cè)血管上形成栓子,引起栓塞問(wèn)題；③斑塊表面粗糙,激發(fā)了血小板與凝血因子活性,誘導(dǎo)了血栓形成過(guò)程；④管徑變窄的頸動(dòng)脈造成遠(yuǎn)端血管的灌注壓力降低,分水嶺區(qū)血供量不夠,這是形成邊緣帶或者低灌注性梗死的重要基礎(chǔ)。

他汀類藥物不僅有降低血脂的作用,還能抑制炎癥反應(yīng),進(jìn)而維持粥樣斑塊的相對(duì)穩(wěn)定性及縮小其面積。并且既往已經(jīng)有研究證實(shí),他汀類藥物能延遲CAA 的形成過(guò)程,弱化炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng),這是改善腦梗死患者預(yù)后的重要基礎(chǔ)。瑞舒伐他汀類是第三代他汀類藥物,和其他他汀類藥物相比較,其調(diào)脂作用更強(qiáng),肝臟代謝相對(duì)較少,不同藥物之間相互作用更小,半衰期較長(zhǎng),在臨床上可以加大其推廣應(yīng)用［12-14］。并且有研究證實(shí)［5］,本藥物能較好的保護(hù)血腦屏障的完整性,抑制發(fā)生功能障礙的過(guò)程,避免出現(xiàn)部分神經(jīng)毒性物質(zhì)和白細(xì)胞進(jìn)入至腦實(shí)質(zhì)的情況,不僅能改善患者的腦血流量,對(duì)腦功能恢復(fù)過(guò)程還起到一定的促進(jìn)作用,降低血腫周圍細(xì)胞的壞死數(shù)目,幫助腦梗死患者更快速的恢復(fù)前期損傷的感覺、運(yùn)動(dòng)功能。IMT 是當(dāng)前臨床上測(cè)評(píng)動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)展進(jìn)程的常用指標(biāo)之一,在腦卒中預(yù)測(cè)、診斷治療及預(yù)后評(píng)估等諸多方面均表現(xiàn)出較高效能。既往有資料記載,由頸動(dòng)脈IMT 厚度增加到CAA 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,最早累及的位置是動(dòng)脈壁內(nèi)膜。并且在臨床檢查中不難發(fā)現(xiàn)IMT 增厚引起管腔狹窄(＞50%)的幾率相對(duì)較低。超聲檢查能探測(cè)到的硬斑塊,因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)自身穩(wěn)定性較高,由此引起的腦卒中危險(xiǎn)性偏?。欢洶邏K以及混合性斑塊因?yàn)椴粔蚍€(wěn)定而非常容易脫落進(jìn)而引起腦卒中,臨床采用動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療干預(yù)后,斑塊會(huì)由不穩(wěn)定性轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定性,降低繼發(fā)腦血管疾病的發(fā)生率［15-17］。當(dāng)下,國(guó)內(nèi)外均有臨床研究指出,動(dòng)脈粥樣硬化是頸動(dòng)脈斑塊形成的主要原因,通常會(huì)在頸動(dòng)脈內(nèi)形成硬化斑塊,導(dǎo)致內(nèi)膜厚度增加、管腔局部狹窄甚至是閉塞。臨床上評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈狹窄危險(xiǎn)程度并不單純是測(cè)量斑塊大小,主要是結(jié)合由斑塊引起的頸動(dòng)脈狹窄度與頸動(dòng)脈血管的流速做出相應(yīng)判斷。頸內(nèi)動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈的直徑大概分別是5～6 mm、6.0～7.5 mm［18］。針對(duì)發(fā)生狹窄度＞50%的中重度頸動(dòng)脈狹窄,引起腦梗死或者腦供血不足的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加,面對(duì)這樣的患者時(shí)可以考慮進(jìn)行外科手術(shù)治療。

本研究中,治療后,兩組IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積均小于治療前,且實(shí)驗(yàn)組IMT(1.94±0.64)mm、頸動(dòng)脈斑塊面積(0.77±0.21)mm2小于傳統(tǒng)組的(2.38±0.58)mm、(0.98±0.34)mm2,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示和常規(guī)抗炎、抗血小板聚集方法相比較,瑞舒伐他汀治療腦梗死患者,能更好的降低CAA 厚度,縮小頸動(dòng)脈斑塊面積,這是減輕腦梗死相關(guān)癥狀表現(xiàn),提升臨床治療效果的重要基礎(chǔ)。臧業(yè)峰等［6］選擇90 例急性腦梗死患者為研究對(duì)象,將其分成對(duì)照組、治療組,均為45 例,均給予常規(guī)西藥治療,治療組聯(lián)合瑞舒伐他汀治療,治療6、9、12 個(gè)月時(shí),治療組IMT 依次是(1.30±0.36)mm、(1.22±0.29)mm、(1.13±0.31)mm,對(duì)照組分別是(1.36±0.21)mm、(1.34±0.36)mm、(1.32±0.20)mm,臧業(yè)峰等認(rèn)為,瑞舒伐他汀治療腦梗死,能較明顯的改善其動(dòng)脈粥樣硬化程度,本文與其研究結(jié)論具有一致性。

HMGB1 屬于DNA 結(jié)合蛋白的范疇,在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有廣泛分布,是當(dāng)下臨床判斷某些細(xì)胞凋亡或壞死的重要信號(hào)之一,在CAA 形成中扮演著炎癥調(diào)節(jié)因子的重要角色,其主要是在細(xì)胞外發(fā)揮自身的作用,具體是激活各種炎癥細(xì)胞,分泌、釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子［7］。故而在腦梗死患者群體中,血清HMGB1 水平會(huì)明顯上升,參與腦卒中后炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程,并使其嚴(yán)重化［19］。當(dāng)機(jī)體細(xì)胞壞死或者受損時(shí),細(xì)胞核內(nèi)HMGB1 可以釋放到細(xì)胞外,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌促炎因子；而促炎因子也能反向作用促進(jìn)HMGB1 的分泌過(guò)程,以上是正反饋環(huán)形成的基礎(chǔ)。在炎癥反應(yīng)的后期,以上這種正反饋效應(yīng)在維持炎癥反應(yīng)狀態(tài)時(shí)表現(xiàn)出巨大作用。IL-17A 是近些年臨床上發(fā)現(xiàn)的一種新細(xì)胞因子,其是前炎癥因子,并對(duì)炎癥反應(yīng)過(guò)程起到一定的調(diào)節(jié)作用,結(jié)合部分受體后,會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞等形成不同程度的刺激作用,生成和CAA 形成相關(guān)的前炎癥細(xì)胞因子、粘附分子等,對(duì)動(dòng)脈血管內(nèi)皮造成不同程度的損害,誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移,使更多的單核-巨噬細(xì)胞參與到CAA 的形成過(guò)程中［20］?，F(xiàn)已經(jīng)證實(shí),白細(xì)胞介素-17(IL-17)是由CD4+T 細(xì)胞分泌而來(lái)的,其能夠誘導(dǎo)上皮、內(nèi)皮、成纖維細(xì)胞合成并分泌白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、前列腺素 E2(PGE2),促進(jìn)細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)表達(dá)的提升。針對(duì)IL-17 在急性腦梗死疾病發(fā)生、發(fā)展中的確切機(jī)制,國(guó)內(nèi)外臨床至今沒(méi)有做出統(tǒng)一結(jié)論,有學(xué)者在大量研究中指出星形膠質(zhì)細(xì)胞為大腦生成IL-17 的重要來(lái)源細(xì)胞,在腦缺氧條件下星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)IL-17,IL-17 能夠協(xié)同IL-6 誘導(dǎo)并激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中核因子-κB(NF-κB)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun 氨基末端蛋白激酶(JNK)與p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK),IL-17 協(xié)同IL-6/R,能夠誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞明顯上調(diào)IL-6 的表達(dá)水平,且星形膠質(zhì)細(xì)胞自身存在著IL-6 正反饋表達(dá)通路,這是IL-6 高表達(dá)的重要基礎(chǔ),IL 一6 因子的高表達(dá)會(huì)進(jìn)一步加重缺血局部的炎癥反應(yīng),以致大腦神經(jīng)系統(tǒng)的損害更加嚴(yán)重。S100A12 為中性粒細(xì)胞對(duì)外表達(dá)的一種細(xì)胞因子,在CAA 巨噬及中性粒細(xì)胞中表達(dá)均上升,對(duì)巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞促炎癥因子生成、粥樣硬化斑塊形成過(guò)程均能起到一定的促進(jìn)作用。在本次研究中,治療后,兩組HMGB1、IL-17A、S100A12 均低于治療前,且實(shí)驗(yàn)組低于傳統(tǒng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),提示瑞舒伐他汀能更好的抑制腦梗死患者的炎癥反應(yīng)。

綜上所述,腦梗死伴CAA 患者輔助強(qiáng)化瑞舒伐他汀治療,能明顯減小粥樣硬化斑塊面積,減輕血清炎癥反應(yīng),進(jìn)而提高疾病臨床治療效果,具有一定的推廣價(jià)值。本次研究存在一定不足,如納入樣本量較少,沒(méi)有觀察遠(yuǎn)期療效及藥物不良反應(yīng)等,均需要在后續(xù)研究中加強(qiáng)。