張 維 李奇穗 鄧長剛 黃 薇 孫艷雨 袁 婧

重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科，重慶，400036

重癥藥疹是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，皮損廣泛，可引起內(nèi)臟器官受損，常見分型為重癥多型紅斑(Steven-Johnson syndrome，SJS)、剝脫性皮炎型(Drug-induced exfoliative dermatitis，ED)、大皰性表皮松解癥型(drug—induced bullosa epidermolysis，TEN)等[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，重癥藥疹約占各類藥疹的2%[2]，死亡率達(dá)10%～70%[2，3]。而HIV患者因免疫力低下，常合并各種機(jī)會性感染，導(dǎo)致用藥負(fù)擔(dān)較重，同時也大大增加了藥疹的發(fā)生幾率[4]，并且在HIV人群中發(fā)生重癥藥疹時往往臨床癥狀更重，病情可能更加兇險[5]。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于HIV人群重癥藥疹的研究以個案報道為主，系統(tǒng)性分析較少，因此本研究回顧性分析了2017年1月至2020年12月重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科收治的HIV合并重癥藥疹住院患者的人口學(xué)資料、過敏史、疹型、致敏藥物、潛伏期、臨床表現(xiàn)、治療措施、住院時間、預(yù)后等臨床資料，并進(jìn)行分型比較，以期為HIV合并重癥藥疹患者的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性收集2017年1月至2020年12月重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科收治的HIV/AIDS患者，共8652例，其中明確診斷為藥疹患者136例，篩選出以“重癥藥疹”為第一診斷住院的患者，通過電子病歷數(shù)據(jù)庫及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)庫檢索其臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 藥疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床皮膚病學(xué)》[6]，HIV/AIDS的診斷參照《中國艾滋病診療指南(2018版)》[7]。

藥疹診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)，發(fā)疹前有明確用藥史，存在一定的潛伏期(首次服藥至皮疹出現(xiàn)所經(jīng)歷的時間)，停用致敏藥物后皮疹逐漸好轉(zhuǎn)或消退，排除其他皮膚病后診斷。

重癥藥疹分型標(biāo)準(zhǔn)：按照疾病嚴(yán)重程度及疹型，分為重癥多型紅斑(SJS)、剝脫性皮炎型(ED)、大皰性表皮松解癥型(TEN)。

HIV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：HIV抗體篩查試驗(yàn)陽性和HIV補(bǔ)充試驗(yàn)陽性。

1.2.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合HIV診斷及重癥藥疹診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除資料不全者；(2)妊娠或哺乳期婦女。

1.2.3 重癥藥疹治療方案 入院后立即停用可疑藥物，并予對癥、支持治療；此外，還給予：①最大起始劑量的糖皮質(zhì)激素：潑尼松1～1.5 mg/kg·d，根據(jù)皮疹好轉(zhuǎn)情況逐漸減量。②根據(jù)藥疹嚴(yán)重程度以及家屬意愿聯(lián)合使用0.4 g/kg·d的注射用人免疫球蛋白，療程3～5 d。

1.2.4 療效判定 以研究對象出院為時間截點(diǎn)進(jìn)行療效評定。好轉(zhuǎn)：指患者出院時臨床癥狀減輕，各實(shí)驗(yàn)室檢查達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)；惡化：出院時臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果加重或者死亡。

2 結(jié)果

2.1 重癥藥疹患者的基本情況 本研究共納入40例HIV合并重癥藥疹患者，其中SJS 23例，ED 15例，TEN 2例。平均年齡為(48.7±12.8)歲，男34例，占85.0%。僅5例既往有明確的過敏史，占12.5%。潛伏期最短2天，最長60天。三種類型的重癥藥疹比較，其在年齡、性別、過敏史、潛伏期均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 40例HIV合并重癥藥疹患者的基本情況

2.2 致敏藥物分析 分析40例HIV合并重癥藥疹患者的致敏藥物并進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，最常見的致敏藥物為：依非韋倫、復(fù)方磺胺甲惡唑、中藥制劑、利福平和吡嗪酰胺，致敏藥物與藥疹類型之間的關(guān)系分布詳見表2。

表2 致敏藥物與藥疹類型分布 例

2.3 臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查 40例重癥藥疹患者最常見的臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢(80%)、發(fā)熱(52.5%)；90%的患者皮疹累及黏膜，器官受累以肝臟最常見，占82.5%； 65%的患者伴有皮膚細(xì)菌感染；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)該組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)中位值為113(14～713)個/μL，其中82.5%(33/40)的患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200個/μL；有60%的患者出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞比例(EO%)升高。三種不同類型的重癥藥疹患者比較，發(fā)現(xiàn)各組在發(fā)熱、合并感染方面有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其他臨床表現(xiàn)無明顯差異(P>0.05)。詳見表3。

表3 40例HIV合并重癥藥疹患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查情況

2.4 治療方案比較 40例患者入院后全部停用致敏藥物，并加用糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素常規(guī)使用潑尼松，其使用的最大劑量均值為(78±12.6)mg/d。26例患者經(jīng)患者及家屬同意后使用注射用人免疫球蛋白，每位患者使用注射用人免疫球蛋白的總劑量均值為(111.4±22.9)g。三種不同類型的重癥藥疹比較，僅在糖皮質(zhì)激素最大使用劑量上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，詳見表4；而無論是否聯(lián)合注射用人免疫球蛋白治療，糖皮質(zhì)激素使用最大劑量無明顯異常(P>0.05)。詳見表5。

表4 各組治療方案比較

表5 使用注射用人免疫球蛋白與糖皮質(zhì)激素最大用量關(guān)系 (mg/d)

2.5 預(yù)后 40例HIV合并重癥藥疹患者平均住院時間(22.6±10.6)天，SJS住院時間(22.4±11.0)天，ED住院時間(22.9±11.1)天，TEN住院時間(22.0±2.8)天，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.014，P=0.986)。有3例患者死亡，占7.5%(3/40)，其中SJS 1例，ED 2例。死亡原因非皮疹本身所致，均為合并癥所致，SJS患者為合并乙型病毒性肝炎肝衰竭，ED為合并重癥肺部細(xì)菌感染引起感染性休克，ED為合并新型隱球菌腦膜炎顱內(nèi)高壓致腦疝、乙型病毒性肝炎肝衰竭。其余37例皮疹好轉(zhuǎn)均達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

本研究對40例HIV合并重癥藥疹患者的臨床資料進(jìn)行了整理分析，發(fā)現(xiàn)最常見的皮疹類型為SJS，這與李捷等[8]報道的非HIV人群發(fā)生重癥藥疹類型一致，但性別分布不一致，本研究以男性為主，這可能與HIV感染者男性明顯多于女性有關(guān)[9]。研究顯示，重癥藥疹多為淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[10]，目前認(rèn)為參與重癥藥疹發(fā)生的效應(yīng)細(xì)胞主要為CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+CTLs)，CD4+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK)[11]，而HIV/AIDS患者可改變機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，提高免疫系統(tǒng)的敏感性[5]。本研究僅12.5%患者明確有過敏史，因此對于無過敏史的HIV感染者仍需高度警惕重癥藥疹的發(fā)生。該組患者從用藥到出現(xiàn)藥疹的時間即潛伏期為2～60天，最長潛伏期藥疹類型為ED，這與趙文等[11]報道的HIV陰性人群表現(xiàn)一致；因潛伏期波動范圍大，故臨床醫(yī)生詢問用藥史時需擴(kuò)大至數(shù)月之前。

本研究顯示該組患者最常見的致敏藥物為依非韋倫，占32.5%(13/40)，該藥屬于非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為抗HIV治療的一線免費(fèi)推薦藥物，臨床應(yīng)用廣泛，皮疹為其常見不良反應(yīng)之一，且有相關(guān)文獻(xiàn)報道證實(shí)[12]；而既往文獻(xiàn)報道[13]關(guān)于抗HIV病毒藥物中奈韋拉平所致藥疹比例更高，但因近年來相關(guān)指南[7]已將奈韋拉平作為備選方案，而非一線推薦，故使用頻次大大減少，相關(guān)副反應(yīng)報道也減少。本研究還顯示復(fù)方磺胺甲惡唑和中藥制劑亦是常見致敏藥物，復(fù)方磺胺甲惡唑?yàn)镠IV人群預(yù)防機(jī)會性感染及治療肺孢子菌肺炎、弓形蟲腦炎的首要推薦[7]，在該類患者中應(yīng)用普遍，而本組HIV患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低，中位數(shù)僅為113(14～713)個/μL,其中82.5%(33/40)的患者CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200個/μL,均使用復(fù)方磺胺甲惡唑進(jìn)行機(jī)會性感染的預(yù)防，臨床應(yīng)用較廣泛，需提前告知患者其皮疹的風(fēng)險以便及時就診。本研究的中藥過敏比例高于國內(nèi)一些文獻(xiàn)報道[11]，這可能與國人多認(rèn)為中草藥制劑安全有效，毒副反應(yīng)少，提醒臨床醫(yī)師對于HIV人群更需要注意中藥用藥的安全性。因結(jié)核病也是艾滋病患者常見的機(jī)會性感染，利福平和吡嗪酰胺為一線抗結(jié)核藥物，故為HIV患者常見致敏原因之一[7]?？傊?，該類人群發(fā)生重癥藥疹的致敏藥物與HIV疾病本身及并發(fā)的機(jī)會性感染常見用藥密切相關(guān)。

本組患者均為HIV合并重癥藥疹，研究結(jié)果顯示其常見臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢(80%)、發(fā)熱(52.5%)，且皮疹常累及黏膜(90%)，合并多器官功能受累，以肝臟多見，占82.5%，其發(fā)生率明顯高于HIV陰性人群[8]，可能與HIV感染者免疫力低下同時合并機(jī)會性感染，藥物負(fù)擔(dān)較重有關(guān)。而發(fā)熱、皮膚細(xì)菌感染在ED和TEN型更常見，可能與藥疹類型相關(guān)，剝脫性皮炎和大皰性表皮松解癥皮膚黏膜受損情況比重癥多型紅斑更嚴(yán)重，受累范圍更廣泛，因此更易合并局部創(chuàng)面細(xì)菌感染并出現(xiàn)發(fā)熱。

糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白的使用劑量及療程觀點(diǎn)不一致，特別是HIV陽性人群，因免疫力低下，糖皮質(zhì)激素使用仍存在爭議[14]。而注射用免疫球蛋白通過增加T細(xì)胞的數(shù)量和穩(wěn)定性[15]，提高免疫力，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，因此推薦用于HIV陽性人群。本研究40例重癥藥疹患者，均使用了糖皮質(zhì)激素，65%的患者同時聯(lián)合使用了免疫球蛋白，皮疹恢復(fù)較好。本文中重癥藥疹的死亡率為7.5%(3/40)，明顯低于崔文穎等[13]報道的HIV合并重癥藥疹的43.75%，可能與早期足量使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白治療有關(guān)，但仍高于HIV陰性人群1.6%[8]。因本研究中患者死亡原因多與艾滋病合并機(jī)會性感染導(dǎo)致器官衰竭、感染性休克等相關(guān)，且停用致敏藥物可能使原發(fā)疾病未得到有效控制甚至病情加重，加速了死亡的進(jìn)程，而非重癥藥疹本身所致，與HIV陰性人群由重癥藥疹累及器官功能有所不同[16]。因此，在抗過敏治療的同時，原發(fā)病的治療不容忽視，在保證安全的情況下可選用其他藥物代替致敏藥物，防止器官功能衰竭，對于ED和TEN重癥藥疹患者特別注意積極預(yù)防及抗感染治療，降低死亡率。

綜上所述,HIV合并重癥藥疹以中年男性多見，好發(fā)于用藥后10天左右，且以使用依非韋倫、復(fù)方磺胺甲惡唑、中藥制劑及結(jié)核藥患者常見，早期足量使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白沖擊治療療效較好。然而，本研究為回顧性研究，樣本量相對較小，可能對結(jié)果有所影響，因此研究結(jié)論尚待更大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。