田曼雯 陳玲珍 張泳民 艾菁 陳俊騰 甘金瑩

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是一種危及生命的骨髓衰竭癥。血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是一種重要的造血調(diào)節(jié)因子，血小板生成素受體(thrombopoietin receptor，TPO-R)在造血干細(xì)胞上表達(dá)。艾曲波帕(eltrombopag)作為一種口服小分子、非肽類的血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)，可與TPO-R的跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活下游的JAK/STAT和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖及分化，最初用于刺激免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)病人的PLT生成。文獻(xiàn)報道，其亦可誘導(dǎo)難治性AA病人的三系(PLT、RBC、WBC)升高[1-2]。艾曲波帕藥物說明書描述皮膚顏色改變?yōu)椴怀Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)(發(fā)生率<1%)。本文報道1例老年難治性AA病人服用艾曲波帕后出現(xiàn)皮膚黏膜明顯色素沉著，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對艾曲波帕不良反應(yīng)的認(rèn)識。

1 病例資料

病人，女，70歲，因“全血細(xì)胞減少31個月，顏面、四肢皮膚顏色加深2周”于2020年8月12日就診于我院。病人2018年1月因皮膚瘀斑于外院就診，血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少，骨髓象提示骨髓增生極度低下，脂肪組織顯著增生，染色體核型正常，急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征(AML/MDS)相關(guān)基因突變結(jié)果陰性；診斷為“再生障礙性貧血”，經(jīng)過環(huán)孢素、甲潑尼龍、重組人TPO、司坦唑醇、輸血等治療，療效不佳，期間因“左側(cè)股骨頭缺血壞死”停用甲潑尼龍。于2018年2月12日加用艾曲波帕50 mg/d，根據(jù)血象逐步調(diào)整劑量，于3月1日增加至100 mg/d，2周后血常規(guī)提示三系均有改善，PLT水平恢復(fù)正常，2個月后PLT升至811×109/L，停用艾曲波帕治療，1個月后PLT降至35×109/L，2018年10月病人PLT再次下降至10×109/L，合并皮膚瘀點，遂再次開始艾曲波帕75 mg/d治療，PLT控制在11×109/L～22×109/L之間。2020年6月，病人停用環(huán)孢素及司坦唑醇，同時艾曲波帕再次加量至100 mg/d，此后PLT值在25×109/L～36×109/L波動。

2020年8月自覺顏面、四肢皮膚變黑(圖1)，并伴惡心、嘔吐，于2020年8月12日入院進(jìn)一步診治。入院查體：貧血貌，瞼結(jié)膜、甲床蒼白，顏面、軀干、腹部、四肢皮膚顏色灰黑，無瘀點、瘀斑，無肝掌及蜘蛛痣。入院血常規(guī)：WBC為2.15×109/L，中性粒細(xì)胞為1.1×109/L，Hb為56 g/L，PLT為36×109/L。血清鐵蛋白為60.88 ng/mL，血清維生素B12、葉酸正常；甲狀腺功能、肝腎功能結(jié)果無異常；24 h尿17-酮類固醇、17-羥皮質(zhì)類固醇結(jié)果無異常，皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平及晝夜節(jié)律正常。骨髓象：骨髓增生明顯活躍，粒、紅系分別可見8%、40%病態(tài)造血細(xì)胞，骨髓二代測序(NGS)示STAG2基因突變。修正診斷為“骨髓增生異常綜合征伴多系發(fā)育異常[國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)中危1分，基于WHO分類的預(yù)后評分系統(tǒng)(WPSS)低危 1分]”，予成分輸血、升白細(xì)胞治療，艾曲波帕減量至75 mg/d，病人及家屬拒絕去甲基化治療，于2020年8月21日出院。3個月后隨訪，病人顏面、四肢皮膚色素沉著逐漸減輕。

注：左側(cè)為未接受艾曲波帕者皮膚，右側(cè)為病人皮膚

2 討論

胃腸道反應(yīng)、肝功能異常是艾曲波帕常見不良反應(yīng)。而藥物相關(guān)性皮膚色素沉著較少出現(xiàn)[3]。Gill等[4]報道了10例難治性AA接受艾曲波帕治療，起始劑量為25 mg/d，逐步遞增至50～300 mg/d，其中5例病人在劑量>100 mg/d時出現(xiàn)藥物相關(guān)皮膚色素沉著，當(dāng)劑量<100 mg/d時，病人色素沉著改善，提示其具有可逆性。本例病人肝、腎功能正常，自起病以來病人共進(jìn)行3次成分輸血(1 IU PLT及4 IU RBC)，血清鐵蛋白水平正常，血漿皮質(zhì)醇及ACTH水平正常且存在晝夜節(jié)律?？膳懦F過載、激素分泌異常所致的皮膚色素沉著。病人服用艾曲波帕前，顏面、四肢皮膚色澤正常，接受艾曲波帕治療至今約31個月，在藥物劑量加至100 mg/d后逐漸出現(xiàn)皮膚色素沉著，且此次住院期間抽取病人血液標(biāo)本，血漿也呈現(xiàn)顏色加深，在藥物劑量減量后，色素沉著癥狀減輕，結(jié)合病人病史，考慮為艾曲波帕治療相關(guān)的色素沉著。根據(jù)計分推算法不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析，艾曲波帕與皮膚黏膜色素沉著為“很有可能有關(guān)(總分7分)”。諸多文獻(xiàn)報道，艾曲波帕在150 mg/d以上的較高劑量治療時，會出現(xiàn)皮膚色素沉著，甚至血液顏色加深[3-4]。而本病例在藥物劑量調(diào)整至100 mg/d后出現(xiàn)皮膚色素沉著，比文獻(xiàn)報道的劑量更低?？紤]可能與亞洲人的艾曲波帕清除率比高加索人要低33%～52%有關(guān)[4-5]。亦不能排除病人高齡，可能對此藥物更敏感，具體機制需進(jìn)一步探索。

艾曲波帕相關(guān)皮膚色素沉著的機制尚不完全清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，艾曲波帕是一種紅棕色至黃色的粉末，在溶液中會根據(jù)環(huán)境pH值而改變顏色[5]。它可廣泛分布于周圍組織，包括腎臟、皮膚和眼部組織。有試驗證實，其分子本身負(fù)責(zé)吸收和反射某些波長的光，因此在艾曲波帕所分布的組織和液體中呈現(xiàn)異常著色[5-6]。當(dāng)停用藥物后，皮膚黏膜色素沉著可發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

另外，大約15%的AA病人發(fā)生克隆進(jìn)化為異常核型或MDS /AML，艾曲波帕直接激活原始造血干/祖細(xì)胞(HSPC)信號傳導(dǎo)途徑可能有利于誘導(dǎo)或選擇惡性克隆HSPC[7]。在一項使用艾曲波帕治療的40例AA病人的研究中，18%的病人發(fā)生了克隆演變[8]。而本例AA病人在長期艾曲波帕治療后進(jìn)展為MDS，其具體機制需進(jìn)一步研究。因此，臨床應(yīng)用艾曲波帕?xí)r還應(yīng)關(guān)注克隆演變的風(fēng)險。

綜上，病人出現(xiàn)皮膚黏膜色素沉著、血漿顏色加深與艾曲波帕相關(guān)。我們對艾曲波帕相關(guān)色素沉著的這一現(xiàn)象進(jìn)行了描述，雖然尚無證據(jù)表明色素沉著會帶來嚴(yán)重不良后遺癥，但當(dāng)臨床醫(yī)生使用較大劑量艾曲波帕治療時，應(yīng)考慮到此現(xiàn)象出現(xiàn)的可能，及時對病人可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行宣教和回訪，可避免病人在發(fā)生不良反應(yīng)時擅用藥物。